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吗替麦考酚酯片(骁悉)CellCept

[ 人气:132 | 日期: 2019-05-12 | 返回 | 打印 ]
吗替麦考酚酯片(骁悉)CellCept
药品名称:吗替麦考酚酯片(骁悉)CellCept
药品别名:骁悉
英 文 名:
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研发公司:美国罗氏制药集团
适 用 症:接受同种异体肾脏或肝脏移植的患者
型号规格:
药品详情:

吗替麦考酚酯片(骁悉)CellCept_香港济民药业
 
【功能与主治】吗替麦考酚酯片(骁悉)适用于接受同种异体肾脏或肝脏移植的患者;
 
 
【型号与规格】本品为橙色与蓝色的双色胶囊,内容物为白色或类白色块状物或(和)粉末。0.25g。
 
 
【用法与用量】肾脏移植
 
成人:对肾移植患者,推荐口服剂量为1g,bid(日剂量为2g)。虽然在临床试验中用过每次1.5g,bid(日剂量3g),且是安全和有效的,但在肾脏移植中并没有效果上的优势。每天接受2g吗替麦考酚酯 的患者在总的安全性上比接受3g的患者要好。
 
肝脏移植
 
成人肝脏移植患者推荐口服剂量为0.5-1g bid(每天剂量1-2g)。
 
在肾脏、心脏或肝脏移植后应尽早开始口服吗替麦考酚酯治疗。食物对MPA AUC无影响,但使MPA Cmax下降40%。因此推荐吗替麦考酚酯空腹服用。但是对稳定的肾脏移植患者,如果需要吗替麦考酚酯可以和食物同服。
 
肝功能异常的患者:伴有严重肝实质病变的肾脏移植患者不需要做剂量调整。但是,其他原因的肝脏疾病是否需要做剂量调整不清楚。
 
对伴有严重肝实质病变的心脏移植患者尚无数据。
 
老年人:合适的推荐剂量肾脏移植患者为1g bid,肝脏移植患者为0.5-1g bid。
 
剂量调整:对于有严重慢性肾功能损害(肾小球滤过率小于25ml/min/1.73m[sup]2[/sup])的肾移植患者,在渡过了术后早期后,应避免使用大于每次 1g,bid的剂量。而且这些患者需要严密观察。肾移植后移植物功能延迟恢复的患者,无需调整剂量。
 
严重慢性肾功能不全的患者同时接受心脏或肝脏移植的资料暂缺。如果潜在的益处大于潜在的危害,严重慢性肾功能不全的患者同时接受心脏或肝脏移植后可以使用吗替麦考酚酯。
 
如果出现中性粒细胞减少(绝对中性粒细胞计数[1.3×10[sup]3[/sup]/μL),吗替麦考酚酯应暂停或减量,进行相应的诊断性检查和适当的治疗。
 
【临床研究】多个随机双盲多中心的试验研究了吗替麦考酚酯和强地松、环孢素A联合应用对移植器官排斥反应的安全性和有效性,其中肾移植试验3个、心脏移植试验1个和成人肝移植试验1个。
 
一个随机开放多中心注册试验研究了吗替麦考酚酯和强地松、他克莫司合用预防肝移植器官排斥反应的安全性和有效性。
 
肾脏移植
 
3个试验中比较了2个剂量(1g bid和1.5g bid)的口服吗替麦考酚酯与硫唑嘌呤对预防急性排斥事件的作用,均与环孢素A和强的松联合应用。其中1个试验应用抗胸腺球蛋白治疗。试验记录了参加单位的位置,1个包括美国的14研究单位,1个包括了欧洲的20个研究单位,1个包括欧洲、加拿大和澳大利亚的21个研究单位。
 
主要的疗效指标是移植后最初6月内治疗失败的每个治疗组的患者比例,治疗失败定义为活检证实的急性排斥反应、发生死亡、移植物丢失或无活检证实排斥反应但因其他任何原因提前中断研究。吗替麦考酚酯与抗胸腺球蛋白治疗(1个试验)和环孢素A/强的松(所有3个试验)联合方案与下列治疗方案进行了比较:1. 抗胸腺球蛋白/硫唑嘌呤/环孢素A/强的松,2. 硫唑嘌呤/环孢素A/强的松,3. 环孢素A/强的松。
 
吗替麦考酚酯和环孢素A/强的松联合方案能降低移植后最初6个月内的治疗失败的发生率。下表总结了这些试验的结果。这些表格显示了治疗失败患者的比例,活检证实的发生急性排斥反应患者的比例,除死亡和移植物丢失且无活检证实排斥反应外的由于其他任何原因提前中断研究的患者比例。提前中断研究的患者要随访死亡和移植物丢失情况,累积死亡和移植物丢失发生率单独总结。提前中断研究的患者不随访终止研究后的排斥反应的发生情况。吗替麦考酚酯治疗组除死亡和移植物丢失且无活检证实排斥反应外的由于其他任何原因提前中断研究的患者比例高于对照组,在吗替麦考酚酯3g/d组最高。因此急性排斥反应的比例可能会偏低,尤其在吗替麦考酚酯3g/d组。
 
12月时累积移植物丢失或死亡发生率总结如下。吗替麦考酚酯治疗在移植物丢失或患者死亡方面无优势。在数字上,3个试验均表明吗替麦考酚酯2g/d或3g/d治疗组的患者临床结果好于对照组,3个试验中的2个表明吗替麦考酚酯2g/d治疗组的患者临床结果好于3g/d治疗组。所有治疗组中提前终止治疗的患者在移植物丢失和1年死亡率方面均较差。
 
儿童:
 
一项开放的安全性和药代动力学研究在美国(9个中心)、欧洲(5个中心)和澳大利亚(1个中心)完成,100例儿童(3月-18岁)服用吗替麦考酚酯口服混悬液600mg/m2 bid(最大至1g bid)和环孢素A/强的松预防肾脏的同种异体肾移植的排斥反应。儿童患者可很好耐受吗替麦考酚酯(见不良反应),药代动力学方面与成人口服吗替麦考酚酯胶囊1g bid相类似(见临床药理学:药代动力学)。各年龄组(3月-6岁、6-12岁和12-18岁组)的活检证实的排斥反应相类似。6月时总的活检证实的排斥反应比例与成人相类似。移植后12月时移植物丢失(5%)或死亡发生率(2%)与成人肾脏移植患者相似。
 
心脏移植:
 
一项关于心脏移植受体的双盲随机平行对照的多中心试验在美国的20个中心、加拿大的1个中心、欧洲的5个中心和澳大利亚的2个中心完成。总共入组650例患者,其中72例未服用研究药物,578例服用了研究药物。患者服用吗替麦考酚酯1.5g bid(n=289)或硫唑嘌呤1.5-3.0mg/kg/d(n=289),同时联合应用环孢素A/强的松作为维持性免疫抑制治疗。2个主要的疗效指标是:1.移植后最初的6月内至少有一次心脏内膜心肌活检证实的排斥反应同时合并有血液动力学障碍、再次移植或死亡的患者比例;2.移植后最初12月内死亡或再次移植的患者比例 。提前退出治疗的患者要随访6月内的同种移植排斥发生率和12月内的死亡率。
 
1.排斥反应:有活检证实同时合并有血液动力学障碍的排斥反应在吗替麦考酚酯治疗组和硫唑嘌呤治疗组之间无差别。
 
2.生存率:在12月内死亡或再次移植方面吗替麦考酚酯治疗组至少不差于硫唑嘌呤治疗组。(见下表)
 
肝脏移植
 
一项关于肝脏移植受体的双盲随机平行对照的多中心试验在美国的16个中心、加拿大的2个中心、欧洲的4个中心和澳大利亚的1个中心完成。总共入组565例患者。根据试验方案,患者先接受静脉吗替麦考酚酯1g bid至14天,然后接受口服吗替麦考酚酯1.5g bid,或先接受静脉硫唑嘌呤1-2mg/kg/d,然后口服硫唑嘌呤1-2mg/kg/d,同时联合应用环孢素A/强的松作为维持性免疫抑制治疗,实际上试验中最初口服硫唑嘌呤的中位值是1.5mg/kg/d(范围为0.3-3.8mg/kg/d),1年时的口服硫唑嘌呤的中位值是1.26 mg/kg/d(范围为0.3-3.8mg/kg/d)。两个主要的疗效指标是:1.移植后最初的6月内有一次或多次活检证实并需要治疗的排斥反应、死亡或再次移植的患者比例;2.移植后最初12月内移植物丢失的患者比例。提前退出治疗的患者要随访12月内的同种移植排斥发生率和移植物丢失(死亡或再次移植)的发生率。
 
结果:与环孢素A/强的松联合应用,吗替麦考酚酯较硫唑嘌呤更能降低6个月内的急性排斥反应发生率,而1年时的死亡和再移植的发生率相似。
 
一项关于肝脏移植受体的随机、多中心、开放注册试验在中国的9个中心完成。总共入组64例平均年龄46岁的良性终末期肝病接受首次肝移植的患者。根据伯明翰大学外科130名肝移植病人临床接受两种不同的免疫抑制方案(吗替麦考酚酯+低剂量他克莫司+糖皮质激素和他克莫司+糖皮质激素)的回顾性研究(论证了以他克莫司为基础方案增加吗替麦考酚酯能明显减少同种异体肝移植急性排斥反应的发生率:吗替麦考酚酯+低剂量他克莫司+糖皮质激素组:26.0%,他克莫司+糖皮质激素组:45.0%,并且能明显减少他克莫司的剂量,以及能减少肾毒性的发生)的基础上,设计本试验方案,治疗组患者31例接受吗替麦考酚酯片剂0.5-1.0g 每日二次,同时联合应用他克莫司/强的松作为维持性免疫抑制治疗(剂量的选择,按照中国人群的临床要求);对照组患者33例联合应用他克莫司/强的松作为维持性免疫抑制治疗。两个主要的疗效指标是:1.评价以他克莫司为基础方案增加本品(0.5-1.0g,二次/日,空腹,口服至12周)预防急性排斥的疗效;2.观察肝移植后12周内急性排斥反应的发生率、程度。两个次要的疗效指标是:1.急性排斥反应中使用OKT3,ATG,ALG治疗的患者人数;2.在研究过程中活检证实为急性排斥反应的次数。在12周研究过程中出现的急性排斥反应数5例,占9.6%,均经活检证实, 其中治疗组1例,属轻度急排,占3.6%,对照组4例,2例属轻度急排,1例中度急排,1例重度急排,占16.7%。5例急排中4例在甲基强的松龙冲击,1例在增大他克莫司剂量的治疗后得到缓解或控制。
 
结果:1.吗替麦考酚酯对肝移植术后急性排斥反应的预防有效:整个试验入选64例患者,出现的急性排斥反应数5例,对照组的急排发生率是治疗组的4.6倍。2. 吗替麦考酚酯没有明显的肝、肾毒性:在不良事件中,转氨酶升高4例,治疗组与对照组各2例,3例与他克莫司有关,4例均与吗替麦考酚酯无关;治疗组在术后4周转氨酶水平显著低于对照组,两组的其他治疗没有差别;说明吗替麦考酚酯对肝脏无明显毒性,具有良好地保护术后早期移植肝的作用。两组从血肌酐、尿素氮水平看,在各个时间段均无显著性差异,也就是说,增加吗替麦考酚酯后,不增加肾损害。3. 吗替麦考酚酯可引起肝移植术后部分患者消化系统症状,但停药后可消失:本试验64人中24人出现消化系统症状和体征(恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹泻、食欲不振、体重减轻、胆道并发症),其中与药物可能有关的主要为恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹泻、食欲不振。这些症状在停用吗替麦考酚酯或不需处理均缓解,无严重的后果。4.吗替麦考酚酯未发现有致命性的副作用。
 
 
【注意事项】接受免疫抑制剂治疗的患者,包括联合用药,接受吗替麦考酚酯作为部分免疫抑制治疗,发生淋巴瘤及其它恶性肿瘤的危险性增加,尤其是皮肤(见【不良反应】)。危险性与免疫抑制的强度和疗程有关,而与特定的免疫抑制剂无关。
 
由于患者发生皮肤癌的危险性增加,应通过穿防护衣或含高防护因子的防晒霜来减少暴露于阳光和紫外线下。
 
应告知接受骁悉治疗的患者,在出现任何感染症状,意外青肿,出血或其他骨髓抑制表征时立即汇报。
 
免疫系统的过度抑制可增加对感染的易感性,包括机会致病性感染,致死感染和败血症。
 
这种感染包括潜伏病毒如多瘤病毒的再激活。
 
在使用骁悉治疗的患者中报告的与JC 病毒相关的进行性多灶性白质脑病(PML)病例中有患者死亡,报告的病例一般具有PML 的危险因素,包括免疫抑制剂疗法和免疫功能缺损。对于免疫抑制患者,医生应考虑对报告有神经症状的患者采取PML 鉴别诊断,还应该考虑将神经病学家的会诊意见作为临床指征。
 
在肾移植后使用本品治疗的患者中有BK 病毒相关性肾病的报道,这种感染可能造成严重的后果,有时可致肾移植物丢失。对病人进行监测有助于发现其罹患BK 病毒相关性肾病的风险。有发生BK 病毒相关性肾病迹象的患者应考虑降低其免疫抑制剂的用量。
 
在接受骁悉联合其他免疫抑制剂治疗的患者中,有报道发生单纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)。吗替麦考酚酯导致PRCA 的机理尚不清楚;其他免疫抑制剂作为联合应用药物在免疫抑制治疗中引起PRCA 的相关作用也尚不清楚。在一些病例中,随着骁悉剂量的减小或中止,发现PRCA 是可逆的。然而,对于移植患者,降低免疫抑制作用可能使移植物遭受排斥风险。
 
注意:骁悉注射液不得通过静脉快速注射或推注给药。
 
患者应被告知在骁悉治疗中进行疫苗接种可能效果欠佳。而且应当避免使用减毒活疫苗(见【药物相互作用】)。流感疫苗接种是有益的。流感疫苗接种时,处方者应当参考国家指南。
 
吗替麦考酚酯同消化系统副反应的发生率增高有关,包括较多的肾肠道溃疡、出血、穿孔,所以吗替麦考酚酯应慎用于有活动性严重消化系统疾病的患者。
 
理论上讲,因为吗替麦考酚酯是次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂,应避免用于罕见的次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)遗传缺陷的患者,如莱-尼综合征和Kelley-Seegmiller综合征。
 
推荐吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤不联合使用,因为两者都可能引起骨髓抑制,联合给药没有进行临床研究。
 
考来烯胺会明显降低MPA AUC,当吗替麦考酚酯与其他会干扰肠肝的循环的药物联合使用时应当注意,因为这些药物可能会降低吗替麦考酚酯的疗效。
 
因此肾脏移植患者应避免使用大于1g bid的剂量,且需严密观察。
 
出现移植物功能延迟的患者中并不需要进行剂量调整,但患者应被密切监测。没有严重肾功能衰竭的心脏或者肝脏移植患者数据。
 
与年轻人相比,老年患者发生不良事件的风险更高(见【不良反应】)。
 
骁悉口服混悬液含有甜味剂,可产生苯基丙氨酸(相当于每5mL口服混悬液2.78mg)。因此,苯丙酮尿症的患者应慎用骁悉口服混悬液。
 
实验室监测
 
接受吗替麦考酚酯治疗的患者应做全血计数。治疗第一个月每周一次;第2、3个月内每月两次;以后的每月一次至一年。中性粒细胞减少症的发展,可能与骁悉、合并用药、病毒感染或者以上因素综合作用有关。如出现中性粒细胞减少症(绝对中性粒细胞计数<1.3×10[sup]3[/sup]μl),应中断骁悉治疗或者减量,并且应对这些患者进行密切观察。
 
【禁忌】本药的过敏反应已被观察到,因此吗替麦考酚酯禁用于对于吗替麦考酚酯、麦考酚酸或药物中的其他成分有超敏反应的患者。吗替麦考酚酯静脉制剂禁用于对聚山梨醇酯80(吐温)有超敏反应的患者。孕妇用药信息以及避孕要求参见【孕妇及哺乳期妇女用药】。
 
 
【孕妇用药】对妊娠的大鼠和兔子,在器官形成期使用本药后,对胚胎发育有不利影响(包括致畸)。这些反应发生的剂量比与母体毒性相关的剂量低,并且低于临床推荐的肾脏移植剂量。在孕妇中未进行充分的对照研究。然而,由于本品已表明在动物中具有致畸作用,孕妇使用可能对胎儿产生伤害。所以,应当避免孕妇使用骁悉,除非对胎儿潜在益处大于潜在的风险。
 
育龄妇女在开始治疗前1周内,血清或者尿液妊娠试验应当阴性,敏感度至少为50mIU/mL。建议医师在取得妊娠试验阴性报告之前,不要开始骁悉治疗。
 
患者在开始骁悉治疗之前,在治疗期间以及中止治疗后6周都必须采取有效的避孕措施,这也包括有不育症病史的患者,已行子宫切除术的患者无需避孕。除非采取节制的方法,否则患者必须同时采取两种可靠的避孕方法(见【药物相互作用】)。如果在治疗过程中怀孕,医生和患者应讨论是否要继续怀孕。
 
哺乳
 
对大鼠的研究发现本药可从乳汁中分泌。但尚不知在人类中是否会分泌到母乳中。由于很多药物可分泌到乳汁中,并且此药对哺乳的新生儿可产生潜在的严重不良反应,因此应根据此药对乳母的重要性,决定中止哺乳或停药。
 
 
【儿童用药】根据肾脏移植后儿童的药代动力学和安全性数据,推荐剂量是吗替麦考酚酯口服600mg/m[sup]2[/sup] bid(最大至1g bid)。见【药理毒理】、【临床试验】、【不良反应】和【用量用法】。
 
在接受心脏或肝脏同种异体移植的儿童患者的安全性和有效性尚未确定。
 
 
【药品相互作用】阿昔洛韦:同时服用吗替麦考酚酯和阿昔洛韦,MPAG和阿昔洛韦的血浆浓度均较单独用药时有所升高。由于肾功能不全时,MPAG血浆浓度升高,阿昔洛韦浓度也升高,所以两种药物竞争从肾小管分泌的潜在性的存在,使两种药物的血浆浓度可能进一步升高。
 
含氢氧化镁和氢氧化铝的抗酸药:同时服用抗酸药,吗替麦考酚酯吸收减少。
 
消胆胺:正常健康受试者,预先服用消胆胺4天,4g tid,单剂给药吗替麦考酚酯1.5g,MPA的AUC下降约40%。推荐吗替麦考酚酯不和消胆胺或其他影响肝肠循环的药物合用。
 
环孢菌素A:环孢菌素A(CsA)的药代动力学不受吗替麦考酚酯的影响。但在肾移植患者中,与联合使用西罗莫司和类似剂量骁悉的患者相比,合并使用骁悉和环孢菌素A可将MPA降低30-50%。
 
更昔洛韦:根据推荐剂量的单剂口服麦考酚醣和静注更昔洛韦的研究结果,和已知肾损伤对吗替麦考酚酯(见【药代动力学】和【注意事项】)与更昔洛韦药代动力学的影响,预计这些试剂的联合给药(竞争肾小管分泌的机制)将导致MPAG和更昔洛韦浓度的增加。预计MPA药代动力学没有实质性改变,也无需调整吗替麦考酚酯的剂量。在肾损伤的患者当中,吗替麦考酚酯与更昔洛韦或者它的前药,如缬更昔洛韦联合给药时,应对其进行仔细监视。
 
口服避孕药:口服避孕药的药代动力学不受同服骁悉的影响。18例银屑病的妇女连续3个月经周期的研究表明,吗替麦考酚酯(1g bid)与含有乙炔雌醇(0.02-0.04mg)和左炔诺孕酮(0.05-0.20mg),去氧孕烯(0.15mg)或孕二烯酮(0.05-0.10mg)的结合型口服避孕药联合给药,黄体酮、LH和FSH的血清水平无显著影响,暗示吗替麦考酚酯对口服避孕药的卵巢抑制功能可能无影响。
 
利福平:经过剂量校正以后,在单心肺移植的患者合并利福平给药时观察到MPA的暴露(AUC0-12h)下降了70%。因此建议在合并使用此药的时候,对MPA的暴露水平进行监测,并相应地调整骁悉的剂量,以维持临床疗效。
 
他克莫司:在接受肝脏移植的患者中,合并使用他克莫司和骁悉对MPA的AUC或Cmax没有影响。最近在肾移植患者中进行的一项研究也观察到了类似结果。
 
在肾移植患者中发现,骁悉不会改变他克莫司的浓度。
 
但是在肝脏移植患者中,给予他克莫司服用者多剂骁悉(1.5g,一天两次)后,他克莫司的AUC大约增加20%。
 
甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑、氟哌酸和甲硝唑:单独将骁悉与任何抗生素联合使用未观察到对MPA的全身暴露量产生影响。相反,给予单剂骁悉后,联合使用氟哌酸和甲硝唑可以将MPA的AUC0-48降低30%。
 
环丙沙星和阿莫西林/克拉维酸:据报道,肾脏移植受者口服环丙沙星(或阿莫西林)和克拉维酸后,MPA 初始剂量浓度(谷值)在服药当天随即降低54%。持续服用抗生素,这一作用有减弱的趋势,停药后该作用消失。初始剂量水平的改变可能并不能准确反映MPA 的全身曝露量,因此尚不清楚这些观察结果的临床相关性。
 
其他相互作用:吗替麦考酚酯与丙磺舒合用,在猴子试验中可使血浆MPAG AUC升高3倍。因此,其他从肾小管分泌的药物都可能与MPAG竞争,因此可使MPAG和其他通过肾小管分泌的药物浓度升高。
 
在成人和儿童患者中,合并使用司维拉姆和骁悉可以使MPA的Cmax和AUC0-12分别降低30%和25%。这些数据表明,首选在服用骁悉后2小时应用司维拉姆和其他钙游离磷酸盐结合剂,从而将其对MAP吸收的影响降至最低。
 
活疫苗:免疫反应损伤的患者不应当使用活疫苗。对其他疫苗的抗体反应也可能会减少。
 
 
【贮藏】本品应在15-30℃干燥处保存。在包装上标明的有效期后不能再服用。
药品请存放于小孩接触不到处。
 
 
【生产厂家】美国罗氏制药集团
 



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