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Rethymic说明书-价格-功效与作用-副作用

[ 人气:188 | 日期: 2021-11-23 | 返回 | 打印 ]

   2021年10月8日,美国食品药品监督管理局(FDA)批准Enzyvant公司的Rethymic (allogeneic processed thymus tissue-agdc,重构同种异体胸腺组织) 用于治疗患有先天性无胸腺症的儿童患者。Rethymic是美国批准的第一个胸腺组织产品。
 
   先天性无胸腺症是一种罕见的免疫疾病。患儿出生时没有胸腺,而胸腺是在身体抵抗感染方面发挥关键作用的器官。由于缺乏足够的工作T细胞(一种抗感染的白细胞),患儿通常在出生后的两年内死亡,并且在患病期间可能反复感染甚至危及生命。
 
   Rethymic由人类同种异体(供体来源)胸腺组织构成,经处理和培养,然后植入患者体内,帮助无胸腺患者重建或提高免疫力。患者的给药剂量是定制的,由Rethymic切片的表面积和患者的体表面积决定。Rethymic不适用于严重联合免疫缺陷(SCID)患者的治疗。
 Rethymic说明书-价格-功效与作用-副作用_香港济民药业
   Rethymic的安全性和有效性已经在临床研究中得到证实,从1993年到2020年,共有105名年龄在1个月到16岁的患者接受了单次Rethymic治疗。Rethymic提高了先天性无胸腺儿童的存活率,使用该产品治疗的大多数儿童至少存活了两年。接受Rethymic治疗的儿童如果活过第一年,通常可以长期存活。随着时间的推移,Rethymic还降低了感染的频率和严重程度。
 
   接受Rethymic治疗的患者最常见的不良反应包括高血压、细胞因子释放综合征、低血镁水平、皮疹、低血小板和移植物抗宿主病。
 
   因为Rethymic来自人体组织,所以它有传播传染病的风险。基于有效的献血者筛查程序和产品制造流程,传染病传播的风险很小,但并未完全消除。
 
   接受治疗的患者需要六个月或更长时间才能重建免疫功能;因此,在免疫重建发生之前,患者应继续采取严格的预防措施来预防感染,医务人员也应进行相应的治疗。
 

【生产企业】Enzyvant
【规格】含有一个单剂量单位,以加工胸腺组织切片的形式提供,置于无菌聚苯乙烯器皿(药品器皿)中。每个药品培养皿包含最多4个Rethymic切片,粘附在手术海绵顶部的圆形滤膜上,置于5 mL含胎牛血清的培养基中。根据制造商针对特定患者预先计算的剂量,单剂量单位可提供最多42片RethymicC切片。
【商标】Rethymic
【通用名】allogeneic processed thymus tissue-agdc
【贮藏】室温下,将Rethymic储存在隔热装运箱的聚碳酸酯容器中,直至备用。请勿将Rethymic冷藏、冷冻、搅动或灭菌。

【Rethymic适应症】
1.Rethymic适用于治疗儿童先天性心脏病的症状。Rethymic可单独使用或与其他药物一起使用。
2.Rethymic属于再生疗法。
3.Rethymic不适用于重度联合免疫缺损病患者的治疗

【Rethymic推荐剂量和给药方法】
1.一般给药信息
Rethymic通过手术进行给药。剂量由Rethymic切片的总表面积和受体体表面积(BSA)确定。Rethymic切片的定义是单个滤膜上的内容物;Rethymic切片的大小和形状各不相同。推荐剂量范围为5000~22000mm2 Rethymic表面积/m2受试者BSA。制造商提前计算特定患者所需剂量;在产品制造工厂进行调整,以确保不会超过患者的最大剂量。将为每位患者提供最多42片Rethymic切片。手术时,制造人员应告知手术团队产品的最小剂量。有母体植入证据或对植物血凝素(PHA)应答升高的患者应接受Rethymic联合免疫抑制药物治疗。
2.使用说明
Rethymic的手术植入应由合格的手术团队,在合格医院,单次手术中完成。Rethymic应按照下面提供的说明植入股四头肌。将Rethymic植入股四头肌需要健康的肌肉组织床。
Ÿ 植入程序的准备
*手术室培养皿(无菌100 mm组织培养皿)和注射用生理盐水由手术室提供;医院必须为植入手术提供足够的培养皿和生理盐水。
*产品由制造人员送到手术室。推荐剂量是根据患者的BSA确定的。制造商提前为特定患者计算剂量。制造人员和手术室工作人员确认交付的批次是给预期的接收者的。
*制造人员告知手术团队要植入的最小数量的Rethymic切片,以达到最小剂量。整个批次的产品失效日期和时间标记在每个聚苯乙烯皿(药品皿)上。
*始终无菌处理Rethymic切片。如果有污染迹象,请勿使用。
*在无菌区外,制造人员从装运箱中取出Rethymic。每次从药品盒和运输盒中取出一个药品皿要今天汇报还是明天。生产人员检查药品皿和每个药品盘是否有污染、损坏、溢出或泄漏的迹象。如果发现药品皿有损坏、泄漏、溢出或污染迹象,制造人员将通知手术团队该批次不能植入。
*当手术团队准备就绪时,制造人员和手术人员开始将药品转移到无菌手术区。制造人员携带一个药品皿给无菌区附近的外科工作人员,该药品盘最多有4块Rethymic切片放在最多2块手术海绵上,每个Rethymic切片都在一个滤膜上。制造人员打开药品盘,露出Rethymic切片。
*外科工作人员团队成员使用一对镊子从药品皿中取出带有滤膜的单个Rethymic切片(图1)。手术团队成员将每个Rethymic切片及其滤膜放入无菌的100 mm组织培养皿(“手术室培养皿”)中,该培养皿中含有约2 mL不含防腐剂的盐水,位于器械台上的无菌区。重复此操作,将所有Rethymic切片从第一个药品培养皿转移到无菌手术室培养皿中。在第一组Rethymic切片已经准备好用于外科植入并提供给外科医生之后,具有Rethymic切片的另一个药物皿被拿给外科工作人员,用于如上所述从其过滤膜移除。
*使用2对无菌镊子,外科工作人员团队成员应使用一对镊子将滤膜固定,同时使用另一对镊子从滤膜上刮下并松开Rethymic切片(图1)。然后,在使用一对镊子将滤膜保持在适当位置的同时,外科工作人员团队成员使用另一个镊子通过向上拉动组织来将Rethymic切片从滤膜上提起。外科工作人员团队成员将每个Rethymic切片分别放入无菌区的含盐水手术室培养皿中,放在其原始滤膜的顶部。在手术的这个阶段,Rethymic切片将从较平的切片变成浓缩的块状。然后外科医生植入第一组Rethymic切片。外科团队工作人员应以相同的方式将下一个药品培养皿中的下一组最多4片Rethymic切片转移到第二个手术室培养皿中,同时外科医生继续植入第一组最多4片切片。当外科医生完成植入第一组Rethymic切片后,外科工作人员团队成员转移并准备下一个手术室培养皿。继续这个循环,直到在植入过程中所有需要的组织都被转移。
图1:为植入程序做准备
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图1:在无菌区内,使用镊子将带有滤膜的单个Rethymic切片从药品培养皿移至手术室培养皿(左图)。使用一对镊子轻轻刮除并提起手术室培养皿中滤膜上的Rethymic切片,为方便植入前取出做准备(右图)。
Ÿ Rethymic的植入:
1. 全麻后,在大腿前侧处从上到下开一道长约5cm的切口(;图2)。切口的大小和植入过程中使用一条或两条腿取决于患者的体型、他/她的肌肉量和要植入的组织量。如果所有或几乎所有的组织都可以植入一条腿,那么应该只使用一条腿。
图2:手术切口和筋膜开口
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2. 打开筋膜,露出前室肌肉(图2)。
3. 用淋巴钳或类似工具在肌纤维之间形成一个口袋。每个口袋应沿着整个股四头肌群的自然沟制作。
4. 应将单个Rethymic切片植入约1 cm深、间隔约1 cm的股四头肌肌纤维之间的口袋中(图3)。
图3:植入单个Rethymic切片
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5. 外科医生可以将一个大的或厚的Rethymic切片切成两半,以确保切片一旦被植入就被肌肉组织包围。在5000至22000mm2处理过的胸腺组织/m2接受者BSA的推荐剂量范围内,植入尽可能多的Rethymic切片。在手术过程中,外科医生需要评估并平衡植入额外的Rethymic切片的益处和可能与植入有限肌肉块、植入部位数量和其他因素相关的风险。
6. 每个被植入Rethymic切片应该被肌肉组织完全覆盖。然后应该使用可吸收线来缝合植入Rethymic切片的口袋(图4)。
图4:关闭植入部位
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7. 植入预定剂量后,确认止血。用2层可吸收缝线缝合皮肤切口,并使用标准敷料,如伤口闭合条或皮肤胶。保持筋膜打开,为肌肉间隙肿胀留出空间。闭塞敷料可用于防止污染。

【Rethymic的警告和注意事项】
1.感染控制和免疫预防
在使用Rethymic治疗后的6-12个月之前,不太可能出现足以防止感染的免疫重建。鉴于无胸腺患者的免疫功能低下状况,遵循感染控制措施直至通过流式细胞仪测得胸腺功能发育正常,包括养成良好的洗手习惯并尽量减少与来访者的接触。密切监测患者是否有感染体征,包括发热。如果出现发热,通过血液和其他培养物对患者进行评估,并根据临床指示使用抗菌药物进行治疗。
应继续对患者进行免疫球蛋白替代治疗,直至满足以下所有标准:
Ÿ 不再出现免疫抑制(至少10%的CD3+ T细胞是初始T细胞)。
Ÿ 治疗后至少9个月。
Ÿ 植物血凝素(PHA)应答在正常范围内。
Ÿ 血清IgA正常,但不是必需的。
停止免疫球蛋白替代治疗两个月后,应检查IgG谷水平。
Ÿ 如果IgG谷值水平该年龄的正常范围内,患者可不接受免疫球蛋白替代治疗。
Ÿ 如果IgG谷值水平低于该年龄的正常范围,应重新开始免疫球蛋白替代治疗,并持续一年,然后使用上述指标重新检测。
在使用Rethymic治疗前后,患者应坚持使用肺孢子虫肺炎预防药物,直到满足以下所有标准:
Ÿ 不再出现免疫抑制(至少10%的CD3+ T细胞是初始T细胞)。
Ÿ 治疗后至少9个月。
Ÿ PHA反应在正常范围内。
Ÿ CD4+ T细胞计数> 200个细胞/mm3
2.移植物抗宿主病(GVHD)
在Rethymic的临床研究中,11名(10%)接受Rethymic治疗的患者发生了GVHD,其中6名(55%)死亡。Rethymic可能会导致或加重已存在的GVHD。7名患者(7%)经历了自体GVHD,3名患者(3%)经历了由于母体细胞引起的GVHD,1名患者(1%)经历了由于来自先前造血细胞移植(HCT)的细胞引起的GVHD。GVHD的危险因素包括非典型完全性DiGeorge异常表型、既往HCT和母体植入。GVHD可表现为发热、皮疹、淋巴结病、胆红素和肝酶升高、肠炎和/或腹泻。对PHA基线T细胞增殖反应升高> 5000 cpm或超过背景值20倍的患者应接受免疫抑制治疗,以降低GVHD的风险。应密切监测GVHD症状的发展并及时治疗。
3.自身免疫性疾病
Rethymic的临床试验中有37名患者(35%)发生了自身免疫相关的不良反应。这些事件包括:血小板减少症(包括特发性血小板减少性紫癜)13例(12%),中性粒细胞减少症9例(9%),蛋白尿7例(7%),溶血性贫血7例(7%),脱发4例(4%),甲状腺功能减退2例(2%),自身免疫性肝炎2例(2%),自身免疫性关节炎(幼年特发性和银屑病性关节炎)2例(2%)。各有一名患者(1%)出现横贯性脊髓炎、白化病、甲状腺功能亢进和卵巢功能衰竭。自身免疫性相关事件的发生时间从手术植入手术前三天到治疗后16年不等。大多数事件发生在治疗后的第一年内。
在治疗的前2个月内每周监测全血细胞计数,并进行差异分析,然后在治疗后的12个月内每月监测一次。肝酶(包括天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶)、血清肌酸酐水平和尿样分析应每月进行一次,持续3个月,然后在治疗后12个月内每3个月进行一次。甲状腺功能研究应在治疗前进行,然后在治疗后第6个月和第12个月进行。12个月后,应每年进行一次检测。
4肾损伤
在Rethymic研究中,10名肾损害患者(基线时血清肌酐升高)接受了治疗。其中5名患者在1年内死亡,第6名患者在接受Rethymic治疗3年后死亡。基线时肾损伤被认为是死亡的危险因素。
5.巨细胞病毒感染
在Rethymic的临床研究中,4名在Rethymic治疗前已存在巨细胞病毒感染的患者中有3名死亡。在治疗先前存在巨细胞病毒感染的患者之前,应考虑治疗的益处和风险。
6.恶性肿瘤
由于潜在的免疫缺陷,接受Rethymic的患者可能有发生治疗后淋巴增生性疾病(血癌)的风险。对婴儿组织供体进行爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)和巨细胞病毒(CMV)筛查,但患者应在接受Rethymic治疗前和治疗后3个月,或暴露于或怀疑感染CMV或EBV后,使用聚合酶链反应检测EBV和CMV。
7.严重感染和传染性传染病的传播
由于Rethymic来源于人体组织,因此可能发生传染病传播。疾病可能由已知或未知的传染性病原体引起。对献血者进行筛选,以确定感染人类免疫缺陷病毒(HIV)、人T细胞嗜淋巴细胞病毒(HTLV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、梅毒螺旋体、克鲁兹锥虫、西尼罗病毒(WNV)、传染性海绵状脑病(TSE)药剂、痘苗病毒和寨卡病毒的风险是否增加。还会对供体进行筛选,以确定是否存在败血症的临床证据以及与异种移植相关的传染病风险。对血液样本(来自婴儿组织捐献者或亲生母亲,如适用)进行HIV 1型、2型和O型、HTLV I型和II型、HBV、HCV、梅毒螺旋体、WNV和克氏锥虫检测。还对婴儿组织捐献者的血液也进行了弓形虫、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)和CMV检测。Rethymic检测无菌、内毒素和支原体。这些措施并不能消除传播这些或其他传染病和疾病病原体的风险。
还对母体和婴儿献血者血液进行检测,以确定是否存在巨细胞病毒(CMV)所致献血者感染的证据。
产品制造过程使用了猪源和牛源试剂。虽然所有动物源性试剂在使用前均经过动物病毒、细菌、真菌和支原体检测,但这些措施并不能消除传播这些或其他可传播传染病和疾病病原体的风险。
最终的无菌和支原体检测结果在使用时无法获得,但制造人员会将无菌检测的任何阳性结果告知医生。如果发生了传播感染,请拨打833-369-9868向Enzyvant报告。
8.疫苗使用
在满足免疫功能标准之前,不应对接受Rethymic的患者进行免疫接种。
Ø 灭活疫苗
一旦满足以下所有标准,就可以接种灭活疫苗:
Ÿ 免疫抑制疗法已经停止。
Ÿ 免疫球蛋白(IgG)替代疗法已经停止。
Ÿ CD4+ T细胞总数> 200细胞/mm3,CD4+ T细胞多于CD8+ T细胞(CD4+ > CD8+)。
建议每月接种不超过2支灭活疫苗。
Ÿ 活疫苗
在患者达到灭活疫苗的标准并接种灭活疫苗(如破伤风类毒素)之前,不应接种活病毒疫苗。接种含麻疹疫苗后6个月内或接种水痘疫苗后2个月内,不得接种除灭活流感疫苗以外的其他疫苗(包括活疫苗或灭活疫苗)。考虑通过适当的检测来验证对疫苗接种的反应,特别是水痘和麻疹。
9.抗HLA抗体
在接受Rethymic之前,所有患者都应进行抗HLA筛查。抗HLA检测呈阳性的患者应接受不表达HLA等位基因的献血者的Rethymic。
10.HLA分型
既往接受过造血细胞移植(HCT)或实体器官移植的患者需要进行人类白细胞抗原匹配。如果HCT供体与受体不完全匹配,既往接受过HCT治疗的患者在Rethymic后发生GVHD的风险增加。为了将这种风险降至最低,建议将Rethymic与HCT供体中未表达的受体等位基因进行HLA匹配。

【Rethymic禁忌症】


【药物相互作用】
尚未对Rethymic进行药物相互作用研究。
如果条件许可,应避免长时间使用免疫抑制疗法,包括大剂量皮质类固醇。

【Rethymic不良反应】
Rethymic最常见(>10%)不良反应包括:高血压(19%)、细胞因子释放综合征(18%)、皮疹(15%)、低镁血症(16%)、肾功能损害/衰竭(12%)、血小板减少(12%)和移植物抗宿主病(10%)。

【Rethymic在特殊人群中使用】
1.妊娠
没有关于孕妇使用Rethymic的临床数据。
没有使用Rethymic进行动物生殖和发育毒性研究。
在美国普通人群中,临床公认妊娠中重大出生缺陷和流产的背景风险估计分别为2-4%和15-20%。。
2.哺乳期
关于母乳中是否存在Rethymic的细胞成分、母乳喂养对Rethymic的影响、对小时候接受Rethymic的母亲母乳喂养的影响或Rethymic对产奶量的影响,目前尚无相关信息。母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对Rethymic的临床需求以及Rethymic对母乳喂养婴儿的潜在不利影响一起考虑。。
3.具有生殖潜力的女性和男性
没有进行非临床或临床研究来评估Rethymic对生育力的影响。。
4.儿科使用
Rethymic的有效性和安全性已经在患有先天性心脏病的儿童患者中得到证实。Rethymic的疗效已在95名接受Rethymic治疗并纳入疗效分析的儿科患者(中位年龄9个月[范围:33天至3岁],包括年龄< 1岁的65名患者、年龄1至< 2岁的24名患者和治疗时年龄2至< 3岁的6名患者)中得到证实。Rethymic的安全性已在105名先天性无胸腺患儿(治疗时年龄中位数为9个月[范围:33天至16.9岁])中得到证实,这些患儿在Rethymic给药后接受了安全性评估。安全性人群包括年龄< 1岁的65名患者、年龄1至< 2岁的27名患者、年龄2至< 3岁的9名患者、年龄3至< 6岁的1名患者以及治疗时年龄为13至17岁的3名患者。在安全性试验中,不同年龄组的存活率相似。不同年龄组的不良反应报告频率相似,且类型和严重程度大致相似。
5.肾损伤
在Rethymic的临床研究中,105名患者中有10名因筛查出肌酐升高而诊断为肾功能受损。选择免疫抑制剂时应考虑基线肾功能。确保肾脏病学专家适当参与肾损害患者的护理。

Rethymic用药过量】
最大推荐剂量为22000 mm2 Rethymic/m2受体体表面积(BSA)。对于接受剂量> 22000 mm2 Rethymic/m2BSA的患者,建议进行标准临床护理。根据患者的体表面积,已在生产工厂对产品进行调整,使其不超过最大剂量。

在临床研究过程中,一名患者接受的剂量高于最大推荐剂量(23755 mm2/m2)。该病人出现了肠炎。在Rethymic治疗后5个月后,活检显示肠内有T细胞、B细胞和中性粒细胞浸润,免疫抑制治疗后该症状消退。肠炎可能与高剂量的Rethymic有关。

【Rethymic一般描述】
Rethymic由供外科植入给药的同种异体处理胸腺组织的黄色至棕色切片组成。为每位患者提供3至11个药品容器,共10至42片Rethymic。每个药品容器最多可提供4个不同大小的Rethymic切片。基于给予患者的切片数量,总剂量为5000至22000 mm2 的Rethymic/m2患者BSA。

胸腺组织取自接受心脏手术的小于或等于9个月大的供体。这种胸腺组织被无菌处理并培养12至21天,用于生产Rethymic切片。每个产品批次都是由单个不相关的供体制造的,一个产品批次治疗一名患者。制造过程保留了胸腺上皮细胞和组织结构,并从组织中耗尽了大部分供体胸腺细胞。然后这些Rethymic切片通过外科手术植入先天性无胸腺患者体内。

产品制造使用来自动物材料的试剂。培养过程中使用的手术海绵来源于猪。胎牛血清是用于培养胸腺切片的培养基中的一种成分,Rethymic配置于补充有胎牛血清的培养基中。因此,牛和猪源性蛋白质将出现在Rethymic中。这些动物来源的试剂在使用前要进行动物病毒、逆转录病毒、细菌、真菌、酵母和支原体的检测。

【Rethymic作用机制】
Rethymic旨在重建无胸腺患者的免疫力。作用机制涉及受体T细胞祖细胞从骨髓迁移到植入的Rethymic切片,在那里它们发展成初始的免疫活性受体T细胞。随着外周血中初始T细胞的发育,可以观察到胸腺功能的恢复;在使用Rethymic治疗后的前6-12个月,不太可能观察到这种情况。

【患者资讯资料】
建议患者和/或其护理人员:
1.在使用Rethymic治疗后的6-12个月内,通常会出现足以防止感染的免疫重建,但对于一些患者,直到治疗后2年才观察到初始T细胞数量的升高。应遵守严格的感染控制措施,直到医生通过使用流式细胞术评估血液确认免疫功能已经重建,并且符合停止免疫球蛋白替代治疗和肺孢子虫肺炎预防的标准。患者和护理人员应遵循良好的洗手习惯,尽量减少与他人的接触,并立即向其医生报告感染的迹象和症状。
2.先天性无胸腺改变了对疫苗的免疫反应。指导患者和/或其护理人员在接种疫苗前通知其医疗保健专业人员评估Rethymic受者的免疫状态。
3.对于T细胞反应升高、母体植入或寡克隆性T细胞扩增和自身反应性T细胞表现为皮疹、淋巴结病和/或腹泻的患者,应给予免疫抑制。告知患者和/或其护理人员与短期和长期使用免疫抑制剂相关的风险,并让他们与医生一起审查特定免疫抑制剂的风险。
4.先天性无精子症与广泛的遗传异常有关。指导患者和/或其护理人员在接受Rethymic之前咨询临床遗传学家。
告知患者和/或其护理人员以下风险:
5.移植物抗宿主病
6.自身免疫性疾病(患者的免疫(防御)系统错误地攻击患者的身体)
7.肾功能损害(肾功能下降)
8.巨细胞病毒感染
9.恶性肿瘤(癌症)
严重感染和传染性传染病的传播。
 
信息来源:
[1] https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-innovative-treatment-pediatric-patients-congenital-athymia
[2] https://www.rxlist.com/rethymic-drug.htm


注:药品如有新包装,以新包装为准。以上资讯为高等医药院校的学生志愿者翻译(如有错漏,请帮忙指正),仅供医护人员内部讨论,不作任何用药依据,具体用药指引,请咨询主治医师。




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