2024年3月18日，美国FDA批准由Orchard Therapeutics所开发的基因疗法Lenmeldy（atidarsagene autotemcel）用于治疗满足特定条件的的异染性脑白质营养不良（MLD）儿童患者。
这是首个用以治疗这项罕见遗传疾病，且获得FDA批准的基因疗法，可以通过一次性治疗，持续保留患者的运动功能和认知发育能力。该疗法已在欧盟获批（商品名：Libmeldy）用于治疗以ARSA基因双等位基因突变导致儿童ARSA酶活性降低为特征的MLD患者。
【生产企业】Orchard Therapeutics
【规格】Lenmeldy是一种用于静脉输注的单剂量细胞混悬液，由一至八个输液袋组成，其中每毫升冷冻保存混悬液包含2-11.8×106个细胞（1.8-11.8 ×106个CD34+细胞）。
【商标】Lenmeldy
【通用名】atidarsagene autotemcel
【贮藏】
•将Lenmeldy储存在低于-130°C的液氮中，直到准备好解冻和给药。
•输注前快速解冻。
•解冻后不要再次冷冻。
•不要照射Lenmeldy，防止药物失活 。
【Lenmeldy适应症】
Lenmeldy适用于治疗症状前晚期婴儿型（PSLI）、症状前早期青少年型（PSEJ）或早期症状性早期青少年型（ESEJ）异染性脑白质营养不良（MLD）儿童。
【Lenmeldy推荐剂量和给药方法】
仅限自体使用。仅供一次性单剂量静脉注射使用。
1、 推荐剂量
Lenmeldy以单剂量输注形式提供，在1至8个输注袋中含有CD34+细胞悬液。表1提供了基于MLD疾病亚型的Lenmeldy的最小和最大推荐剂量：
使用批次信息表中提供的信息，根据Lenmeldy输注时儿童的体重计算给药剂量。
2、 Lenmeldy输注前的准备
Lenmeldy输注前需要进行动员、单采和清髓性预处理。在开始这些程序之前，请确认造血干细胞（HSC）基因治疗适合患儿。
在采集用于生产的细胞之前，根据临床指南对儿童进行B型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、人类T淋巴细胞病毒1型和2型（HTLV-1/HTLV-2）、人类免疫缺陷病毒1型和2型（HIV-1/HIV-2）、巨细胞病毒（CMV）和支原体感染筛查。
1）动员和单采术
儿童需要进行HSC动员，然后进行单采术，以获得用于Lenmeldy生产的CD 34+细胞。在Lenmeldy的临床试验中，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）联合或不联合普乐沙福用于动员。
对于Lenmeldy的生产，根据单采时的体重，需要采集至少8.0 ×106个CD 34+细胞/kg的自体细胞。可通过一个或多个循环的动员来采集生产所需的最低数量的CD 34+细胞。
需要采集至少2.0 × 106CD 34+细胞/kg的未操作的备用CD 34+细胞。这些细胞必须从儿童体内采集，并在清髓性预处理前冷冻保存。
如果存在以下情况，可能需要进行备用采集以进行补救治疗：
1）开始预处理后但输注前Lenmeldy受损，
2）原发性植入失败，或
3）输注Lenmeldy后移植物丢失。备用细胞可以通过动员外周血（mPB）单采或骨髓收集来收集。
2）清髓性预处理
在Lenmeldy输注前必须进行清髓性预处理。在Lenmeldy的临床试验中，白消安用于清髓性预处理。没有数据支持Lenmeldy使用替代预处理剂。
在治疗中心接收并储存Lenmeldy之前，不要开始清髓性预处理，并且也确认了CD 34+细胞的备用采集的可用性。完成清髓性预处理后，在Lenmeldy输注前至少进行24小时的洗脱。
3）Lenmeldy的接收和储存
Lenmeldy在低于-130°C的液氮中与相应的批次信息表一起运送到治疗中心。如果生产5-8袋，将使用两个运输箱。
确认产品标签和批次信息表上的患者标识符。
将输液袋保存在金属盒中，并将Lenmeldy从运输的液氮运输箱转移到治疗中心自己的液氮储存器中，温度低于-130°C。
储存在气相液氮中，温度低于-130°C，直到准备解冻和给药。
4）注射用Lenmeldy的制备
协调Lenmeldy解冻和输注的时间。提前确认输注时间，并调整Lenmeldy解冻的开始时间，以便在解冻后儿童和医护人员准备好尽快开始Lenmeldy给药时可以输注。每袋Lenmeldy应通过中心静脉导管输注，必须在解冻后2小时内输注。
Lenmeldy含有使用无复制能力的自激活慢病毒载体（LVV）进行基因修饰的人血细胞。请遵循通用预防措施和当地生物安全指南处理和处置Lenmeldy，以避免潜在的传染病传播。
确保输液袋的数量正确。使用相应的批次信息表确认运送到治疗中心的Lenmeldy输液袋数量。每个儿童最多可提供8个输液袋，完成输液过程最多需要约16小时。如果提供多个输液袋，在解冻下一个输液袋之前，解冻并完全输注每个输液袋。解冻前必须立即对每个Lenmeldy输液袋重复以下步骤。
• 从液氮储存的气相中取出金属盒。
• 确认输液袋标签上印有“Lenmeldy”字样。
• 确认儿童的身份与Lenmeldy输液袋上的唯一患者标识符相匹配。如果输液袋上的患者特定标签上的信息与预期患者不匹配，请勿输注Lenmeldy。
• 使用随附的批次信息表确认输液袋在有效期内。
• 解冻和输注前，检查输液袋是否有任何完整性破坏。
• 在37°C下，在受控解冻装置中解冻外包装袋中的Lenmeldy。解冻完成后，应立即将袋从解冻装置中取出。应小心打开外包装袋，取出输液袋，输液袋应在室温下保存，直至输注。
• 解冻后，通过按摩输液袋轻轻混合内容物，使细胞悬液均匀化，并分散任何剩余的细胞聚集体。如果仍有可见的细胞聚集体，继续轻轻混合输液袋内容物。大多数细胞聚集体应通过轻轻手动混合分散。不要摇晃输液袋。在输注前不要洗涤、旋转和/或将Lenmeldy重悬于新培养基中。
• 请勿对Lenmeldy进行取样、更改、辐照或重新冷冻。
3、给药
Lenmeldy仅供自体使用。儿童的身份必须与Lenmeldy金属盒和输液袋上的患者标识符相匹配。如果患者特定标签上的信息与预期患者不匹配，请勿输注Lenmeldy。Lenmeldy不得使用去白细胞过滤器进行辐照或输注。
1) 在输液前，确认儿童的身份与Lenmeldy输液袋上的唯一患者标识符相匹配。使用批次信息表确认要给药的输液袋总数。
2) 输注前，用0.9%氯化钠溶液预充输注管路。
3) 通过撕掉覆盖输液口的保护性包裹，暴露输液袋上的无菌输液口。
4) 解冻后应尽快进入输液袋输注Lenmeldy，并在解冻后2小时内完成输注。
5) 每袋Lenmeldy通过重力或输液泵在30分钟内通过中心静脉导管静脉输注，输注流速应根据每袋的体积计算。
6) 输注完输液袋的全部内容物后，用0.9%氯化钠溶液冲洗输液袋中剩余的所有Lenmeldy和任何相关管路，冲洗体积等于或大于任何静脉输液器的预充体积，以确保尽可能多的细胞输注到儿童体内。
7) 如果提供了多个输液袋，则在解冻和输注下一个输液袋的内容物之前，将每个输液袋的内容物完全输注。如果需要多个输液袋，则每小时不得输注超过一袋产品。
4、给药后
Lenmeldy输注后应遵循HSC移植后患者管理的标准程序。
• 在Lenmeldy输注后的前3个月内，对所需的任何血液制品进行辐照。
• 接受Lenmeldy治疗的儿童在未来任何时候都不应捐献血液、器官、组织或细胞。
【Lenmeldy的警告和注意事项】
一、 血栓形成和血栓栓塞事件
使用Lenmeldy治疗可能会增加血栓形成和血栓栓塞事件的风险。一名患有PSEJ MLD的儿童在接受Lenmeldy治疗约一年后因大血管血栓事件继发左半球脑梗死而死亡。脑梗发生前，儿童的D-二聚体升高（82 nmol/L，正常范围:1.5 - 4.2）。其他临床发现包括肝酶轻度升高。脑梗塞的病因尚不清楚，但不能排除与Lenmeldy有关。在Lenmeldy的临床开发期间，尚未报告与脑梗死相关的其他事件。一些儿童接受了抗血栓预防。根据最佳临床实践评估Lenmeldy输注前后血栓形成的风险因素。
二、 脑炎
使用Lenmeldy治疗可能会增加脑炎的风险。一名患有ESEJ MLD的儿童在接受Lenmeldy治疗后发生了严重的脑炎事件。在治疗时，GMFC-MLD为1级（能够在步态受损的情况下独立行走）。治疗一个月后，患儿出现亚急性神经功能恶化，出现乏力、肌张力减退、认知和行为问题、呕吐和吞咽障碍。该儿童不发烧，血液和脑脊液细菌感染培养呈阴性，大型病毒检测呈阴性，所有常规实验室检测均正常。该儿童接受了血浆置换、免疫球蛋白和利妥昔单抗治疗，导致临床症状改善。出现症状五个月后，该儿童达到GMFC-MLD 4级（无法行走；能够在没有支撑的情况下坐着并且可能移动，或者不能在没有支撑的情况下坐着但是可能移动）。该儿童随后接受了eculizumab和tocilizumab治疗。该事件的病因尚不清楚，但不能排除与Lenmeldy有关的可能性。用Lenmeldy治疗可能会引发疾病进展的复发缓解模式。在Lenmeldy的临床开发期间，未报告其他与脑炎相关的事件。Lenmeldy治疗后监测儿童是否有脑炎的体征或症状。
三、 严重感染
从开始治疗到接受Lenmeldy治疗后一年内，39%的儿童发生了严重的3级感染（21%为细菌性感染，5%为病毒性感染，5%为细菌性和病毒性感染，8%为细菌性和真菌性感染）。最常见的3级感染是器械相关感染（18%）（包括两起败血症事件）、呼吸道感染（包括一起3级肺炎事件）（8%）和肠胃炎/肠炎（8%）。82%的儿童在注射Lenmeldy后1个月内出现3级发热性中性粒细胞减少症。如果出现发热性中性粒细胞减少症，监测感染的体征和症状，并根据医学指示使用广谱抗生素、液体和其他支持性护理进行管理。在清髓性预处理和Lenmeldy输注后监测儿童感染的体征和症状，并进行适当治疗。根据最佳临床实践使用预防性抗菌药物。
四、 静脉闭塞性疾病
在Lenmeldy的临床试验中接受治疗的三名儿童（8%）发生了静脉闭塞性疾病（VOD），其中一名为4级SAE，两名为3级AE。这三起事件都不符合海氏定律的标准。监测儿童VOD的体征和症状，包括在注射Lenmeldy后的第一个月内对所有儿童进行肝功能检查。根据VOD的风险因素和最佳临床实践，考虑使用抗血栓剂预防VOD。
五、 血小板植入延迟
在Lenmeldy治疗中观察到血小板植入延迟。血小板移植前出血风险增加，并且在血小板减少症迁延不愈的儿童中移植后出血风险可能持续。在Lenmeldy的临床试验中，4名（10%）儿童在第60天（第67-109天）后出现血小板植入延迟，其中3名儿童需要输注血小板直至发生植入。根据最佳临床实践，所有接受Lenmeldy治疗的儿童都接受了血小板输血支持。告知儿童出血的风险，直到血小板恢复正常。监测儿童血小板减少症和出血。
六、 中性粒细胞植入失败
用Lenmeldy治疗后有中性粒细胞植入失败的潜在风险。在Lenmeldy的临床试验中，尚未报告中性粒细胞植入失败的病例。中性粒细胞植入失败被定义为在输注Lenmeldy后第60天的不同日期连续三次未能获得中性粒细胞绝对计数（ANC）≥500细胞/微升。监测中性粒细胞计数，直到实现移植。如果接受Lenmeldy治疗的儿童出现中性粒细胞植入失败，则使用非人工备用CD34+细胞采集进行抢救治疗。
七、 插入性肿瘤发生
Lenmeldy治疗后存在LVV介导的插入性肿瘤发生的潜在风险。在Lenmeldy的临床试验中，没有插入性肿瘤发生的病例报告。接受Lenmeldy治疗的儿童可能发生恶性血液病，应终身监测。通过全血细胞计数监测恶性血液病Lenmeldy治疗后至少15年，每年进行一次（有差异）和整合部位分析。
八、 超敏反应
接受Lenmeldy治疗的儿童存在过敏反应的潜在风险。Lenmeldy中的二甲亚砜（DMSO）可能导致超敏反应，包括可能危及生命并需要立即干预的过敏反应。既往暴露于DSMO和未暴露于DSMO的儿童均可能发生包括过敏反应在内的超敏反应。在Lenmeldy的临床试验中，未报告超敏反应病例。
九、 抗逆转录病毒药物的使用
儿童在动员前至少一个月内或在消除药物所需的预期持续时间内不应服用预防性HIV抗逆转录病毒药物。抗逆转录病毒药物可能会干扰Lenmeldy的生产。如果儿童需要抗逆转录病毒药物预防艾滋病毒，应延迟开始Lenmeldy治疗，直至确认HIV检测呈阴性。
十、 干扰血清学检测
由于LVV前病毒插入导致HIV假阳性检测，接受Lenmeldy治疗的儿童可能通过HIV聚合酶链反应（PCR）检测呈阳性。因此，接受Lenmeldy治疗的儿童不应使用基于PCR的检测进行HIV感染筛查。
【Lenmeldy禁忌症】
无。
【Lenmeldy药物相互作用】
尚未进行正式的药物相互作用研究，预期Lenmeldy不会与肝细胞色素P-450酶家族或药物转运蛋白发生相互作用。
1.疫苗
尚未研究在Lenmeldy治疗期间或之后接种疫苗的安全性和有效性。在清髓性预处理开始前6周内以及在Lenmeldy治疗后血液学恢复前，不建议接种疫苗。如可行，在Lenmeldy清髓性预处理前接种儿童疫苗。
2.抗逆转录病毒药物
动员前至少一个月或预期药物消除期内，儿童不应使用抗逆转录病毒药物。抗逆转录病毒药物可能干扰Lenmeldy的生产。
【Lenmeldy不良反应】
最常见的非实验室不良反应（治疗第1年内发生率≥10%的所有儿童）为：发热性中性粒细胞减少症（85%）、口腔炎（77%）、呼吸道感染（54%）、皮疹（33%）、器械相关感染（31%）、其他病毒感染（28%）、发热（21%）、胃肠炎（21%）和肝肿大（18%）。
以下临床显著不良反应在标签的其他部分描述：
Ÿ 血栓形成和血栓事件
Ÿ 脑炎
Ÿ 严重感染
Ÿ 静脉闭塞性疾病
Ÿ 延迟血小板植入
Ÿ 中性粒细胞植入失败
Ÿ 插入性肿瘤发生
Ÿ 超敏反应
【Lenmeldy在特殊人群中使用】
1、 妊娠
尚无妊娠妇女使用Lenmeldy的临床数据。尚未进行Lenmeldy的动物生殖和发育毒性研究，以评估妊娠妇女使用Lenmeldy是否会对胎儿造成伤害。妊娠期间不得使用Lenmeldy，因为存在与清髓性预处理相关的风险。应与主治医生讨论Lenmeldy输注后的妊娠。
2、 哺乳期
目前尚无关于人乳或动物乳汁中存在Lenmeldy、对母乳喂养儿童的影响或对泌乳量的影响的数据。由于清髓性预处理的潜在风险，在预处理期间应停止母乳喂养。母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对母乳喂养的临床需求以及母乳喂养的孩子因母乳喂养或潜在的母体疾病而产生的任何潜在不良影响一起考虑。Lenmeldy输液后的母乳喂养应与主治医生讨论。接受母乳喂养的儿童可以在治疗期间在主治医生的建议下继续接受母乳喂养。
3、 避孕
作为一项预防措施，必须在开始动员前确认血清妊娠试验阴性，并在调理程序和对有生育能力的女性使用Lenmeldy前再次确认。有生育能力的男性和育龄女性从动员开始到服用Lenmeldy后至少6个月内应使用有效的避孕方法。没有关于Lenmeldy对生育力影响的数据。有关于清髓性预处理不孕风险的数据：在Lenmeldy的临床试验中，7名儿童（50%为女性）出现卵巢衰竭。如果合适，建议儿童在治疗前选择冷冻保存精液或卵子。
4、 儿科用药
Lenmeldy的安全性和有效性已在患有PSLI、PSEJ和ESEJ MLD的儿童中得到证实。Lenmeldy的临床试验治疗了20名PSLI、7名PSEJ和10名ESEJ MLD儿童，他们分别在8-19个月（中位年龄12个月）、11个月-5.56岁（中位年龄2.57岁）和2.54-11.64岁（中位年龄5.84岁）接受了Lenmeldy治疗。Lenmeldy的安全性和有效性尚未在患有晚期青少年型疾病的儿童中确定。
5、 人类免疫缺陷病毒（HIV）或其他传染病血清反应阳性的患者
尚未对患有HIV-1、HIV-2、HTLV-1、HTLV-2、HBV、HVC或支原体感染的儿童进行Lenmeldy研究。HIV-1病毒/2型、HTLV病毒-1/2型、HBV病毒、丙型肝炎病毒和支原体的阴性血清学测试是确保接受用于Lenmeldy生产的单采材料所必需的。
6、 肾功能损害
Lenmeldy尚未在肾功能损害儿童中进行研究。应对儿童进行肾功能损害评估，以确保造血干细胞移植合适。
7、 肝功能损害
Lenmeldy尚未在患有肝功能损害的儿童中进行研究。应对儿童进行肝功能损害评估，以确保适合HSC移植。
【Lenmeldy一般描述】
Lenmeldy（atidarsagene autotemcel）是一种由自体CD34+细胞组成的基因疗法，含有造血干细胞（HSCs），用编码人芳基硫酸酯酶A（ARSA）基因的慢病毒载体（LVV）转导，悬浮在冷冻保存溶液中。Lenmeldy旨在一次性给药，将ARSA基因的功能副本添加到儿童自身的造血干细胞中。
Lenmeldy是从通过单采程序收集的儿童自身造血干细胞中制备的。自体细胞富集CD34+细胞，然后用基于重组非复制型自失活（SIN）人类免疫缺陷病毒-1（HIV-1）的LVV进行离体转导，该已被修饰为在人类磷酸甘油酸激酶（PGK）启动子下携带ARSA cDNA序列。洗涤转导的CD34+细胞，配制成悬浮液，然后冷冻保存。Lenmeldy是为每个儿童单独制造的输液袋，在给药前解冻前冷冻保存。解冻后的产品为无色至微黄色或粉红色的细胞悬液，可能含有可见的细胞聚集体。
该制剂含有5%（体积/体积）二甲基亚砜（DMSO）。
每1毫升用于静脉输注的Lenmeldy混悬液含有3.5毫克钠。
【Lenmeldy作用机制】
Lenmeldy通过用ARSA·LVV转导自体CD34+细胞，将人类ARSA互补脱氧核糖核酸（cDNA）的一个或多个功能拷贝插入患者的造血干细胞。Lenmeldy输注后，转导的CD34+ HSCs移植到骨髓中，重新填充造血室，它们的子代产生ARSA酶。功能性ARSA酶可以分解或防止硫苷脂的有害积累。
【Lenmeldy患者资讯资料】
1. 确保患者和/或护理人员了解生产失败的风险。在制造失败的情况下，需要收集未经处理的备用CD34+细胞。这些细胞必须从患者体内采集，并在清髓性预处理前冷冻保存。
2. 治疗前，告知患者和/或护理人员以下事项：与动员和清髓性调理剂相关的风险；过敏反应的风险，尽管迄今为止尚未报告任何病例，但注射Lenmeldy可能会出现过敏反应。Lenmeldy中的二甲基亚砜（DMSO）可能导致过敏反应。
3. 治疗后，建议患者和/或护理人员注意以下事项：血栓形成和血栓形成事件-可能出现血凝块的风险。监测患者血栓形成的体征和症状。脑炎-监测患者的脑炎体征或症状，包括神经系统恶化，如虚弱、肌张力下降、认知能力下降、行为问题、呕吐和吞咽困难。严重感染-可能会发生危及生命的细菌和病毒感染。监测患者的感染症状和体征。静脉闭塞性疾病-将在Lenmeldy输注前后进行血液采样，以监测肝脏问题，包括严重的危及生命的静脉闭塞性疾病。血小板植入延迟-在清髓性处理后和血小板植入前存在出血风险，并且在血小板持续减少的患者植入后可能继续存在出血风险。中性粒细胞植入失败-存在中性粒细胞植入失败的潜在风险，需要使用其CD34+细胞备份集进行抢救治疗。插入性肿瘤发生-使用Lenmeldy治疗后存在插入性肿瘤发生的潜在风险。患者应接受终身监测。监测将包括在接受Lenmeldy治疗后至少15年内每年对恶性血液病进行评估。这将包括必要的整合现场分析。
4. 建议患者和/或护理人员在出现以下情况时立即寻求关注：血块迹象，可能包括手臂、腿或脚疼痛、变色或肿胀，受影响区域发热，不明原因的呼吸急促，深呼吸时加剧的急性胸痛或不适，不明原因的脉搏加快，身体一侧麻木或虚弱。新的或恶化的出血或瘀伤。输注Lenmeldy后的血小板恢复可能会延迟，在血小板恢复之前可能会增加擦伤或出血的风险。
5. 建议患者和/或护理人员:监测出血的体征和症状，并经常抽血进行血小板计数，直到血小板恢复正常。
6. 建议患者和/或护理人员今后任何时候都不要捐献血液、器官、组织或细胞。
7. 告知患者和/或护理人员，如果使用PCR检测，使用Lenmeldy治疗可能会导致人类免疫缺陷病毒（HIV）检测结果呈假阳性。
注：药品如有新包装,以新包装为准。以上资讯为高等医药院校的学生志愿者翻译（如有错漏，请帮忙指正）,仅供医护人员内部讨论,不作任何用药依据,具体用药指引,请咨询主治医师。
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