抗疟药物耐药性已成为全球公共卫生日益严峻的问题。自20世纪90年代末以来，阿托伐醌与氯胍的组合作为固定配比的抗疟药物上市（商品名：Malarone®；制造商：葛兰素史克）。该药耐受性良好，对多重耐药的恶性疟原虫分离株有效。阿托伐醌和氯胍均对恶性疟原虫肝期具有致病性预防作用，因此患者离开疟疾流行区七天后即可停止预防用药。鉴于以上原因，Malarone是一种常用的预防性药物，尤其适用于短期旅行者。
该复方制剂对恶性疟原虫的肝期和血期均有效，目前在多国已获准用于恶性疟原虫疟疾的预防和治疗非复杂性疟疾或非复杂性恶性疟原虫疟疾。
【生产厂家】GlaxoSmithKline LLC
【商品名】Malarone
【通用名】atovaquone and proguanil hydrochloride
【中文名】阿托伐醌/盐酸氯胍
【规格】Malarone片剂：100片装瓶、24片单剂量包装。Malarone儿科片剂：100片装瓶。
【存储和处理】储存于25°C(77°F)。允许温度波动范围为15°C至30°C(59°F至86°F)（参见USP“受控室温”标准）。
【Malarone适应症】
1、疟疾预防
Malarone适用于预防恶性疟原虫（*Plasmodium falciparum*）疟疾，包括在已报告存在氯喹耐药性的地区。
2、疟疾治疗
Malarone适用于治疗急性、无并发症的恶性疟原虫疟疾。研究表明，在氯喹、卤泛群、甲氟喹和阿莫地喹等药物因耐药性可能导致不可接受的治疗失败率的地区，Malarone依然有效。
【Malarone剂量和给药】
每日剂量应在每天同一时间随餐或与含乳饮料一同服用。若服药后1小时内发生呕吐，应再次服用相同剂量。
对于吞咽药片有困难的患者，可在服药前将Malarone压碎并与炼乳混合后服用。
1、疟疾预防
在进入疟疾流行区前1或2天开始使用Malarone进行预防性治疗，并在停留期间及返回后继续每日服用，共计7天。
成人：每日服用一片Malarone（成人强度=250mg阿托伐醌/100mg盐酸氯胍）。
儿科患者：儿科患者的疟疾预防剂量基于体重（表1）。
2、急性疟疾的治疗
成人：每日一次，每次服用4片Malarone（成人强度；每日总剂量为1g阿托伐醌/400mg盐酸氯胍），连服3天。
儿科患者：儿科患者治疗急性疟疾的剂量根据体重确定（见表2）。
3、肾脏损伤
严重肾脏损伤（肌酐清除率<30mL/min）的患者不得使用Malarone进行疟疾预防[见“禁忌症”]。严重肾脏损伤患者在接受疟疾治疗时应慎用；仅当3天疗程的获益超过药物暴露增加相关的潜在风险时，方可使用。轻度（肌酐清除率50至80mL/min）或中度（肌酐清除率30至50mL/min）肾脏损伤患者无需调整剂量。
【Malarone剂型和强度】
• 片剂（成人强度）：阿托伐醌250mg和盐酸氯胍100mg。
• 儿科片剂：阿托伐醌62.5mg和盐酸氯胍25mg。
【Malarone禁忌症】
已知对阿托伐醌、盐酸氯胍或本制剂任何成分有过敏症者禁用Malarone。
由于严重肾脏损伤（肌酐清除率<30mL/min）患者接受氯胍治疗后可能出现全血细胞减少，因此Malarone禁用于此类患者预防恶性疟原虫疟疾。
【Malarone警告和注意事项】
腹泻或呕吐患者对阿托伐醌的吸收可能会减少。若用于呕吐患者，应密切监测寄生虫血症情况，并考虑使用止吐药。对于出现严重或持续性腹泻或呕吐的患者，可能需要改用其他抗疟疾治疗方案。
在恶性疟原虫（*Plasmodium falciparum*）与间日疟原虫（*Plasmodiu mvivax*）混合感染的情况下，若患者仅接受Malarone治疗，间日疟原虫复发的情况较为常见。
若治疗或预防失败后出现恶性疟原虫（*P.falciparum*）感染复发，患者应改用另一种血液裂殖体杀灭药物进行治疗。
已有报告显示，在预防性使用该药物期间，出现了肝功能检查指标升高以及需要进行肝移植的肝炎和肝衰竭病例。
严重皮肤不良反应：已有包括史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）在内的严重皮肤不良反应病例报告。严重皮肤不良反应可能危及生命或导致死亡。一旦出现严重皮肤不良反应的症状或体征，应立即停用Malarone并采取适当的治疗措施。
尚未评估Malarone用于治疗脑型疟疾或其他重症复杂性疟疾的表现。重症疟疾患者不适合接受口服治疗。
【Malarone不良反应】
预防用药：成人中常见的不良反应（发生率≥4%）包括腹泻、多梦、口腔溃疡和头痛；接受Malarone治疗的受试者中，这些不良反应的发生比例与接受活性对照药物治疗的受试者相似或更低。儿科患者中常见的不良反应（发生率≥5%）包括腹痛、头痛、咳嗽和呕吐。
治疗：青少年及成人患者中常见的不良反应（≥5%）包括腹痛、恶心、呕吐、头痛、腹泻、乏力、厌食和头晕。儿科患者中常见的不良反应（≥6%）包括呕吐、瘙痒和腹泻。
【Malarone药物相互作用】
1、利福平/利福布汀
已知同时使用利福平或利福布汀会降低阿托伐醌的浓度。不建议同时使用Malarone与利福平或利福布汀。
2、抗凝药
氯胍可能会增强华法林及其他香豆素类抗凝药的抗凝作用。目前尚未明确这种潜在药物相互作用的机制。对于正在接受香豆素类抗凝药长期治疗的患者，在开始或停止使用Malarone进行疟疾预防或治疗时，应谨慎行事。当联合使用这些药物时，应密切监测凝血指标。
3、四环素
已有研究表明，与四环素联合治疗会导致阿托伐醌血浆浓度降低。对于接受四环素治疗的患者，应密切监测其寄生虫血症情况。
4、甲氧氯普胺
虽然对于接受Malarone治疗的患者，可以使用止吐药，但甲氧氯普胺可能会降低阿托伐醌的生物利用度，因此只有在没有其他止吐药可用时才应使用。
5、Indinavir
阿托伐醌与Indinavir联合给药未改变Indinavir的稳态AUC和Cmax，但导致Indinavir的Ctrough降低。由于Indinavir谷浓度降低，在处方阿托伐醌与Indinavir联合用药时应谨慎。
【Malarone在特殊人群中使用】
1、妊娠
现有关于孕妇使用Malarone的已发表文献及上市后经验数据不足以确定该药物是否会增加严重出生缺陷、流产或母体/胎儿不良结局的风险。Malarone中的成分氯胍通过抑制寄生虫的二氢叶酸还原酶发挥作用；然而，孕妇及有生育能力的女性仍应继续补充叶酸，以预防神经管缺陷。患有疟疾的孕妇发生不良妊娠结局的风险较高。
对于该适应症人群，严重出生缺陷和流产的估计背景风险尚不明确。所有妊娠均存在出生缺陷、妊娠丢失或其他不良结局的背景风险。在美国普通人群中，临床确认妊娠发生严重出生缺陷和流产的背景风险分别为2%–4%和15%–20%。
2、哺乳期
尚无关于阿托伐醌是否存在于人乳中的数据；然而，已知氯胍存在于人乳中。阿托伐醌存在于大鼠乳汁中。当药物存在于动物乳汁中时，该药物很可能也会存在于人乳中。尚无关于阿托伐醌和氯胍对接受母乳喂养的婴儿的影响，或其对乳汁分泌影响的数据。在考虑使用Malarone时，应权衡母乳喂养对婴儿发育和健康的益处，以及母亲的临床用药需求，并评估Malarone或母亲的基础疾病可能对接受母乳喂养的婴儿产生的不良影响。
3、儿科用药
疟疾预防：对于体重不足11kg的儿科患者，尚未确立其安全性和有效性。针对体重11kg及以上儿科患者的对照试验已确立了Malarone预防疟疾的疗效和安全性。疟疾治疗：对于体重不足5kg的儿科患者，尚未确立其安全性和有效性。针对体重5kg及以上儿科患者的对照试验已确立了Malarone治疗疟疾的疗效和安全性。
4、老年用药
Malarone的临床试验中，65岁及以上受试者的数量不足，无法确定其疗效是否与年轻受试者存在差异。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，因为老年患者肝、肾或心脏功能减退的发生率更高，环胍的全身暴露量更高，合并其他疾病或正在接受其他药物治疗的发生率也更高。
5、肾脏损伤
对于严重肾脏损伤（肌酐清除率<30mL/min）的患者，禁用Malarone进行疟疾预防。对于严重肾脏损伤的患者，仅当3天疗程的获益大于药物暴露增加带来的潜在风险时，方可谨慎使用Malarone治疗疟疾。对于轻度（肌酐清除率50～80mL/min）或中度（肌酐清除率30～50mL/min）肾脏损伤的患者，无需调整剂量。
6、肝脏损伤
轻度或中度肝脏损伤患者无需调整剂量。尚未在重度肝脏损伤患者中进行相关试验。
【Malarone药物过量】
目前尚无关于Malarone（阿托伐醌/氯胍）过量服用（剂量远超推荐治疗剂量）的相关资料。
阿托伐醌尚无已知解毒剂，且目前尚不清楚该药物是否可通过透析清除。已有阿托伐醌过量服用（剂量高达31,500mg）的病例报告。在其中一例同时服用过量阿托伐醌与不明剂量对位氨基双苯砜的患者中，出现了高铁血红蛋白血症。过量服用后也有皮疹的报告。
曾有服用高达1,500mg盐酸氯胍后完全康复的病例；也有患者连续两周以上每日两次服用700mg剂量，未出现严重毒性反应。盐酸氯胍在常规剂量（每日100至200mg）下偶尔引起的不良反应（如上腹部不适和呕吐），在过量服用时也可能发生。此外，还有关于可逆性脱发、手掌和/或足底皮肤脱屑、可逆性阿弗他溃疡（口腔溃疡）以及血液学副作用的报告。
【Malarone描述】
Malarone（阿托伐醌和盐酸氯胍）片剂（成人强度）和Malarone（阿托伐醌和盐酸氯胍）儿科片剂均为口服制剂，含有抗疟药物阿托伐醌和盐酸氯胍的固定剂量复方成分。
阿托伐醌的化学名称为反式-2-[4-(4-氯苯基)环己基]-3-羟基-1,4-萘醌。阿托伐醌为黄色结晶固体，几乎不溶于水。其分子量为366.84，分子式为C22H19ClO3。该化合物的结构式如下：
盐酸氯胍的化学名称为1-(4-氯苯基)-5-异丙基双胍盐酸盐。盐酸氯胍为白色结晶固体，微溶于水。其分子量为290.22，分子式为C11H16ClN5•HCl。该化合物的结构式如下：
每片Malarone片剂（成人强度）含有250mg阿托伐醌和100mg盐酸氯胍，每片Malarone儿童片剂含有62.5mg阿托伐醌和25mg盐酸氯胍。两种片剂的非活性成分均为低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素、泊洛沙姆188、聚维酮K30和羧甲淀粉钠。片剂包衣成分包括羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、聚乙二醇8000、氧化铁红和二氧化钛。
【Malarone作用机制】
Malarone是一种由阿托伐醌和盐酸氯胍组成的固定剂量复方制剂，属于抗疟药。
【Malarone患者咨询信息】
1、重要给药说明
• 建议患者每天在同一时间随食物或含乳饮料服用Malarone。
• 建议患者若在服药后1小时内发生呕吐，应再次服用Malarone。
• 建议患者若漏服药物，应尽快补服，随后恢复正常的服药计划；但切勿在下次服药时将剂量加倍。
2、严重皮肤不良反应
告知患者严重皮肤表现的体征和症状。指导患者一旦出现皮疹、黏膜病变或任何其他超敏反应征象，应立即停用Malarone并迅速报告。
3、肝毒性
已有报告称，预防性使用Malarone会导致肝功能实验室检查结果升高，并出现肝炎和肝功能衰竭，甚至需要进行肝移植。
告知患者，如果出现皮肤或眼睛发黄、尿色深、大便颜色浅、腹痛、恶心、呕吐、疲劳或瘙痒等症状，应立即报告。
注：药品如有新包装,以新包装为准。以上资讯来源于网络或由高等医药院校的学生志愿者翻译（如有错漏，请帮忙指正），仅供医护人员内部讨论，不作任何用药依据，具体用药指引，请咨询主治医师。
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