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抗菌药物多粘菌素B、E应该选用哪个?浅谈两者差别

[ 人气:137 | 日期: 2023-03-14 | 返回 | 打印 ]

多粘菌素是一组多肽类抗菌药物,包括多粘菌素A、B、C、D、E等。由于其他多粘菌素类药物均具有肾毒性,临床上仅使用多粘菌素B、E。这些化合物最初于1947年从一株多黏芽孢杆菌中分离出来,因其毒性而被淘汰,如今由于多药耐药微生物引起的感染而被重新使用。两种药物有什么差别,应该如何选用呢?
 
据香港济民药业了解到,由于其结构的相似性,人们一直认为多粘菌素B和多粘菌素E是等效的,但其药代动力学的差异对其使用具有重要的临床意义。
 
抗菌药物多粘菌素B、E应该选用哪个?浅谈两者差别_香港济民药业
 
多粘菌素B(Polymyxin B)仅作为硫酸盐衍生物上市,但粘菌素(polymyxin E,也称为colistin,即多粘菌素E)有硫酸粘菌素和甲磺酸粘菌素(粘菌素钠)两种形式。
 
抗菌药物多粘菌素B、E应该选用哪个?浅谈两者差别_香港济民药业
①药理学
 
多粘菌素B和粘菌素在结构上几乎相同,除了L-Dab肽环中的一个氨基酸。两种分子式虽然结构相似,但有明显的区别。多粘菌素B以硫酸盐的形式静脉注射,硫酸盐是一种活性抗菌化合物,而粘菌素则以甲磺酸粘菌素(也称为CMS或粘菌酸盐)的形式作为前药使用。CMS缺乏抗菌活性,需要在体内转化为活性形式粘菌素才能发挥抗菌作用。
 
②作用机理
 
多粘菌素B和粘菌素都可以结合到革兰氏阴性菌外细胞膜的脂多糖和磷脂上,对敏感的生物体快速杀菌。这会从膜脂质的磷酸基团中置换钙和镁,从而导致外细胞膜破裂,导致细胞内内容物渗漏,最终导致细菌死亡。据报告,多粘菌素类药物还可通过剂量依赖性方式结合和中和脂多糖,从而减轻内毒素的损伤作用。
 
③抗菌谱
1)
多粘菌素B和粘菌素具有基本相同的抗菌活性。
2)两者均对大多数革兰氏阴性菌具有活性,例如不动杆菌属、铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、沙门氏菌属、志贺氏菌属、大肠杆菌和柠檬酸杆菌属,但对革兰氏阳性菌和厌氧菌缺乏活性。
3)临床和实验室标准研究所(ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute,CLSI)指出,多粘菌素B和粘菌素对一些临床上重要的病原体如铜绿假单胞菌、肠杆菌科和不动杆菌属的折点(breakpoint)是2mcg/mL。
4)欧洲抗微生物药敏试验委员会(EUCAST)仅报告粘菌素的折点,可能是因为polmyxinB在欧洲不能全身给药。粘菌素对肠杆菌科细菌的EUCAST折点为≤2mcg/kg,铜绿假单胞菌的EUCAST折点为≤4mcg/mL。
5)值得注意的是,因为CMS是粘杆菌素的无活性前体药物,所以必须使用硫酸粘杆菌素进行药敏试验。由于粘菌素的MIC估计结果各不相同,CLSI将很快停止报告粘菌素的折点,仅提供多粘菌素B的折点。
 
④药物动力学
1)
多黏菌素B和黏菌素口服后吸收不良。多黏菌素B作为活性药物直接静脉给药,而CMS是作为转化为活性部分的黏菌素的前药给药。
2)前体药物CMS主要通过肾小管分泌被清除,其其他非肾排泄是转化为活性黏菌素。
3)研究表明,CMS转化为粘菌素的程度较低,尤其是在肾功能正常的患者中。在肾功能正常的情况下,前药CMS通过肾脏排泄更有效;据估计,只有20-25%剂量的CMS转化为粘菌素。
4)因此,需要更大剂量的CMS才能达到粘菌素的治疗浓度。转化为活性药物后,粘菌素和多粘菌素B在尿液中的排泄量很少,主要通过非肾脏清除方式清除。虽然排泄很少,但由于高排泄的前药CMS在尿路内转化为粘菌素,因此在尿中可以发现治疗浓度的粘菌素。
5)多粘菌素B的尿回收率低于1%。这些药代动力学差异使CMS/粘菌素成为需要高尿浓度感染的优选制剂。与CMS转化粘菌素的速率和程度不同相比,多粘菌素B的动力学更适合全身性感染,因为它在血清中实现了快速可靠的活性药物浓度。
 
⑤药效学
1)多粘菌素B和粘菌素的体外药效学数据显示,对多药耐药铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的杀伤呈浓度依赖性。
2)将不同给药方案与相同的多粘菌素B总日剂量进行比较时,改变给药方案似乎不会影响对分离病毒株的杀灭或耐药性抑制。这表明最能表征多粘菌素B活性的PK/PD指数是浓度-时间曲线下的面积与MIC的比值(fAUC/MIC)。
 
⑥副作用
1)肾毒性和神经毒性是与多粘菌素B和粘菌素相关的最常见副作用。
2)长期以来,人们认为多粘菌素类药物与肾毒性的高发生率有关;然而,近代的数据表明,它可能不像以前想象的那样有害。
3)多粘菌素B和粘菌素的肾毒性率已在几个小的、回顾性的、具有不同肾毒性率的病例系列中被描述。
4)近代两项涉及大量患者的比较研究报告了多粘菌素B的肾毒性发生率低于粘菌素,这可能是因为与未通过肾脏清除的多粘菌素B相比,来自CMS排泄的粘菌素在肾脏中的暴露量更高。
5)与肾毒性相比,报告的神经毒性发生率较低。神经毒性表现为头晕、肌肉无力、感觉异常、头痛、视觉障碍、部分性耳聋、眩晕、意识错乱、幻觉、癫痫发作、共济失调和神经肌肉阻滞。
 
总结
 
因多重耐药革兰氏阴性菌引起的感染,多粘菌素B和粘菌素重新成为重要的抗菌剂。与粘菌素相比,多粘菌素B具有更可预测的全身药物暴露;然而,粘菌素更适合用于治疗尿路感染,因为前药CMS是通过肾脏排泄的。
就毒性而言,近代发表的研究显示,与多粘菌素B相比,其肾毒性相当且可能更低。
 
注:本文旨在介绍医药健康研究,不作任何用药依据,具体用药指引,请咨询主治医师。


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