Ultragenyx制药公司于昨日宣布，其用于治疗鸟氨酸转氨甲酰酶(OTC)缺乏症的在研AAV8基因疗法DTX301(avalotcagene ontaparvovec)的3期Enh3ance研究取得了积极成果。结果显示，该疗法可显著降低迟发性鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症患者的24小时血浆氨水平。
鸟氨酸氨甲酰转移酶(OTC)缺乏症是最常见的尿素循环障碍，由肝脏中负责氨解毒的酶的基因缺陷引起。OTC缺乏症的特征是急性高氨血症发作，由血液中氨含量过高引起，严重影响患者的健康和生活质量，并可能导致住院、认知和神经功能障碍，甚至死亡。
目前的治疗方法包括严格的低蛋白饮食和氨清除剂药物，后者可提供氨清除的替代途径。目前的治疗可以改善高氨血症，但并不能完全消除严重高氨血症危象以及灾难性后果的风险。许多患者在24小时周期内仍会出现氨水平波动。据估计，在商业可及的地区，有超过10,000人患有OTC缺乏症，其中约80%为迟发型，且临床表现涵盖了疾病严重程度的各个方面。在晚发型疾病中，高氨血症会导致患者出现严重的健康问题。目前获批的治疗方案需要患者终生每日多次服用，但并不能消除未来发生代谢危机的风险。
DTX301是一种在研的腺相关病毒(AAV)8型基因疗法，旨在通过单次静脉输注实现OTC的稳定表达和活性。临床前研究表明，DTX301能够使尿液中乳清酸（一种氨代谢标志物）的水平恢复正常。
Enh3ance试验（ClinicalTrials.gov注册号：NCT05345171）是一项双盲、安慰剂对照试验，纳入了 37 名经临床确诊为迟发性OTC缺乏症的患者（12岁及以上）。研究参与者被随机分配接受DTX301(n=18)或安慰剂(n=19)单次静脉输注。
主要终点为第36周的血浆氨水平（以24小时血氨曲线下面积AUC0-24衡量）以及第64周DTX301治疗后最后一次访视时的完全缓解率。
结果显示，与安慰剂组相比，DTX301治疗组患者的24小时血浆氨水平显著降低了18%(P = 0.018)，且在第36周时平均血氨AUC0-24维持在正常范围内。DTX301治疗组患者早在第6周就观察到24小时血氨水平的降低。
根据第24周的患者总体印象量表评分，DTX301还与OTC缺乏症状和OTC对日常生活影响的改善相关。最常见的不良事件是轻度至中度短暂性肝脏反应。DTX301组有1例患者发生急性肝炎。
“鉴于控制鸟氨酸氨甲酰转移酶(OTC)缺乏症患者的血氨水平至关重要，且患者为此付出了诸多努力，DTX301治疗后患者血氨水平的进一步降低，充分证明了这种基因疗法的益处，以及它能够直接解决该疾病的根本原因，”Ultragenyx首席医疗官Eric Crombez医学博士表示。“更重要的是，随着部分患者开始减少其他途径药物的使用，并放宽蛋白质限制饮食，血氨控制的改善效果依然得以维持。”
目前，Enh3ance研究正在进行中，并将评估DTX301治疗64周后对减轻患者治疗负担的效果，包括氨清除剂的使用和饮食管理。预计数据将于2027年上半年公布。
参考来源：
Ultragenyx announces positive 36-Week data from phase 3 study of DTX301 AAV8 gene therapy for the treatment of ornithine transcarbamylase (OTC) deficiency. News release. Ultragenyx. March 12, 2026.
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