ZITUVIMET是一种含有西格列汀和二甲双胍的口服组合治疗药物，可在饮食和运动的同时降低2型糖尿病成人患者的血糖。该组合通过多种机制降低血糖水平：增加胰岛素释放，降低胰高血糖素水平，增加细胞摄取葡萄糖的能力，减少肝脏产生葡萄糖，以及减少肠道对葡萄糖的吸收。
【生产企业】Zydus Lifesciences Ltd.
【规格】
• 西他列汀50mg和盐酸二甲双胍500mg片剂为白色至灰白色、椭圆形、双凸、薄膜包衣片剂，一面刻有“1786”字样，另一面为平片。
• 西他列汀50mg和盐酸二甲双胍1000mg片剂为红棕色、椭圆形、双凸、薄膜包衣片剂，一面刻有“1787”字样，另一面为平片。
【商标】ZITUVIMET
【通用名】sitagliptin and metformin hydrochloride
【中文通用名】西他列汀和盐酸二甲双胍
【贮藏】储存温度为20°C至25°C，防潮。开封后三个月内使用。
【ZITUVIMET适应症】
ZITUVIMET是饮食和运动的辅助药物，可以改善成人2型糖尿病的血糖控制。ZITUVIMET口服片剂含有西他列丁和盐酸二甲双胍 。
使用限制：
ZITUVIMET不推荐用于1型糖尿病患者。
ZITUVIMET尚未在有胰腺炎病史的患者中进行研究。目前尚不清楚有胰腺炎病史的患者在使用ZITUVIMET时是否会增加患胰腺炎的风险。
【ZITUVIMET剂量与用法】
1、推荐剂量
• 每日两次，随餐口服ZITUVIMET。
• 根据患者当前的治疗方案、有效性和耐受性，对ZITUVIMET的剂量进行个性化。
• 最大推荐日剂量为100mg西他列汀和2000mg盐酸二甲双胍。
• 请勿拆分ZITUVIMET片剂。
• 目前未接受二甲双胍治疗的患者的建议起始剂量为50 mg西他列汀和500 mg盐酸二甲双胍，每日两次，建议逐步增加剂量，以减少与二甲双胍相关的胃肠道副作用。
• 已经接受二甲双胍治疗的患者的起始剂量应提供西他列汀，剂量为50mg，每日两次（每日总剂量为100mg），以及已经服用的二甲双胍剂量。对于每天两次服用850mg盐酸二甲双胍的患者，ZITUVIMET的推荐起始剂量为50mg西他列汀和1000mg盐酸二甲双胍，每天两次。
2、肾损伤患者使用建议
• 在开始服用ZITUVIMET之前和之后定期评估肾功能。
• 估计肾小球滤过率（eGFR）低于30 mL/min/1.73 m²的患者禁用ZITUVIMET。
• 不建议eGFR在30至小于45mL/min/1.73 m²的患者使用ZITUVIMET，因为这些患者所需的西他列汀剂量低于固定组合的ZITUVIMET产品中的剂量。
3、碘造影成像程序的中止
对于eGFR在30至60mL/min/1.73 m²之间的患者；有肝病、酗酒或心力衰竭病史的患者；或者在将被给予动脉内碘化造影剂的患者，在碘化造影成像程序之前停止使用ZITUVIMET。在成像程序后48小时重新评估eGFR；如果肾功能稳定，则重新开始使用ZITUVIMET。
【ZITUVIMET禁忌症】
ZITUVIMET禁忌用于以下患者：
• 严重肾功能损害（eGFR低于30mL/min/1.73m²）。
• 急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒。
• 对西他列汀、二甲双胍或ZITUVIMET中任何赋形剂有严重超敏反应史。已报告包括过敏反应或血管性水肿在内的严重超敏反应。
【ZITUVIMET警告和注意事项】
1、乳酸性酸中毒
已有二甲双胍相关乳酸酸中毒的上市后病例，包括致命病例。这些病例起病轻微，并伴有非特异性症状，如不适、肌痛、腹痛、呼吸窘迫或嗜睡加剧；然而，严重的酸中毒会出现体温过低、低血压和顽固性缓慢性心律失常。二甲双胍相关的乳酸酸中毒的特征是血乳酸浓度升高（＞5 mmol/L）、阴离子间隙酸中毒（没有酮尿症或酮症酸中毒的证据）和乳酸/丙酮酸比率增加；二甲双胍的血浆水平通常＞ 5mcg/mL。二甲双胍降低肝脏对乳酸的摄取，增加乳酸血药水平，这可能会增加乳酸酸中毒的风险，尤其是在有风险的患者中。
如果怀疑二甲双胍相关的乳酸酸中毒，应立即在医院采取一般支持措施，同时立即停用西图韦。在ZITUVIMET治疗的确诊或强烈怀疑乳酸酸中毒的患者中，建议立即进行血液透析以纠正酸中毒并清除积聚的二甲双胍（盐酸二甲双胍可透析，在良好的血液动力学条件下清除率高达170mL/min）。血液透析通常可以逆转症状并恢复。
告知患者及其家属有关乳酸酸中毒的症状，如果出现这些症状，则指示他们停止服用ZITUVIMET，并向他们的医生报告这些症状。
对于二甲双胍相关乳酸酸中毒的每个已知和可能的风险因素，以下是降低和管理二甲双胍相关乳酸酸中毒风险的建议：
1）肾功能损害
上市后二甲双胍相关乳酸酸中毒病例主要发生在有严重肾功能损害的患者中。二甲双胍蓄积和二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险随着肾功能损害的严重程度而增加，因为二甲双胍主要通过肾脏排出。基于患者肾功能的临床建议包括：
• 在开始使用ZITUVIMET之前，评估肾小球滤过率（eGFR）。
• 对于eGFR低于30 mL/min/1.73 m²的患者，禁忌使用ZITUVIMET。
• 不建议eGFR在30至小于45mL/min/1.73 m²的患者使用ZITUVIMET，因为这些患者所需的西他列汀剂量低于固定组合ZITUVIMET产品中的剂量。
• 至少每年对所有服用ZITUVIMET的患者测评一次eGFR。对于肾功能损害风险增加的患者（如老年人），应更频繁地评估肾功能。
2）药物相互作用
ZITUVIMET与特定药物联合使用可能会增加二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险：这些药物会损害肾功能，导致显著的血液动力学变化，干扰酸碱平衡或增加二甲双胍的积累。因此，考虑对患者进行更频繁的监测。
3）年龄65岁或以上
二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险随着患者年龄的增长而增加，因为老年患者比年轻患者更有可能出现肝、肾或心脏损伤。更频繁地评估老年患者的肾功能。
4）放射学研究
二甲双胍治疗患者血管内碘化造影剂的对比给药导致肾功能急性下降和乳酸酸中毒的发生。对于eGFR在30至60 mL/min/1.73 m²之间的患者，在碘化造影成像程序时或之前停止使用ZITUVIMET；有肝损伤、酗酒或心力衰竭病史的患者；或者在将被给予动脉内碘化造影剂的患者中。影像学检查后48小时重新评估eGFR，如果肾功能稳定，则重新开始使用ZITUVIMET。
5）手术和其他程序
在手术或其他过程中不进食和不喝水可能会增加容量衰竭、低血压和肾功能损害的风险。当患者的食物和液体摄入受到限制时，应暂时停止服用ZITUVIMET。
6）缺氧状态
二甲双胍相关乳酸酸中毒的几个上市后病例发生在急性充血性心力衰竭（尤其是伴有低灌注和低氧血症时）。心血管衰竭（休克）、急性心肌梗死、败血症和其他与低氧血症相关的疾病与乳酸酸中毒有关，也可能导致肾前氮质血症。当此类事件发生时，停止使用ZITUVIMET。
7）过量饮酒
酒精会增强二甲双胍对乳酸代谢的影响，这可能会增加二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险。警告患者在服用ZITUVIMET时不要过量饮酒。
8）肝功能损害
伴有肝功能损害的患者出现了二甲双胍相关乳酸酸中毒的病例。这可能是由于乳酸清除率受损导致乳酸血液水平升高。因此，有肝病临床或实验室证据的患者应避免使用ZITUVIMET。
2、胰腺炎
有上市后报告称，服用西他列汀的患者患有急性胰腺炎，包括致命性和非致命性出血性或坏死性胰腺炎。ZITUVIMET开始用药后，应仔细观察患者胰腺炎的体征和症状。如果怀疑是胰腺炎，应立即停止使用ZITUVIMET，并开始适当的治疗。目前尚不清楚有胰腺炎病史的患者在使用ZITUVIMET时是否会增加患胰腺炎的风险。
3、心力衰竭
在DPP-4抑制剂类的另外两个成员的心血管结果试验中，已经观察到DPP-4抑制剂治疗与心力衰竭之间的关联。这些试验评估了2型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病患者。在开始治疗有心力衰竭风险的患者（如有心力衰竭病史和肾功能损害史的患者）之前，考虑ZITUVIMET的风险和益处，并在治疗期间观察这些患者的心力衰竭体征和症状。告知患者心力衰竭的特征性症状，并立即报告此类症状。如果出现心力衰竭，根据当前的护理标准进行评估和管理，并考虑停用ZITUVIMET。
4、急性肾功能损伤
有上市后报告称肾功能恶化，包括急性肾功能衰竭，有时需要透析。在开始使用ZITUVIMET治疗之前以及之后至少每年一次，应评估肾功能。对于预计会发展为肾功能障碍的患者，特别是老年患者，应更频繁地评估肾功能，如果有肾功能损害的证据，则应停止使用西图韦。ZITUVIMET禁用于严重肾功能损害的患者。
5、维生素B12缺乏
在为期29周的二甲双胍对照临床试验中，约7%的患者的血清维生素B12水平降至低于正常水平。这种减少可能是由于干扰了B12内在因子复合体对B12的吸收，可能与贫血有关，但随着二甲双胍或维生素B12补充的停止，这种减少似乎是快速可逆的。某些人（维生素B12或钙摄入或吸收不足的人）似乎容易产生低于正常水平的维生素B12。每年测量一次血液学参数，每隔2至3年测量一次服用ZITUVIMET的患者的维生素B12，并处理任何异常。
6、伴有胰岛素或胰岛素分泌抑制剂的低血糖症
当与胰岛素和/或胰岛素促分泌剂（如磺酰脲）联合使用时，ZITUVIMET可能会增加低血糖的风险。当与ZITUVIMET联合使用时，可能需要较低剂量的胰岛素或胰岛素促泌剂来将低血糖风险降至最低。
7、超敏反应
有上市后报告称，接受西他列汀治疗的患者出现了严重的超敏反应，西他列丁是ZITUVIMET的成分之一。这些反应包括过敏反应、血管性水肿和剥脱性皮肤病，包括史蒂文斯-约翰逊综合征。这些反应发生在西他列汀治疗开始后的前3个月内，一些报告发生在第一次给药后。
如果怀疑有超敏反应，停止服用ZITUVIMET，评估该事件的其他潜在原因，并对糖尿病进行替代治疗。
其他DPP-4抑制剂也有血管水肿的报道。对于有使用另一种DPP-4抑制剂的血管性水肿病史的患者，应谨慎使用，因为尚不清楚这些患者是否会因使用ZITUVIMET而易患血管性水肿。
8、严重和致残性关节痛
有上市后报告称，服用DPP-4抑制剂的患者会出现严重和致残性关节痛。开始药物治疗后出现症状的时间从一天到几年不等。患者在停药后症状有所缓解。当重新使用相同的药物或不同的DPP-4抑制剂时，一部分患者出现症状复发。将DPP-4抑制剂视为严重关节疼痛的可能原因，并酌情停药。
9、大疱性类天疱疮
使用DPP-4抑制剂治疗大疱性类天疱疮的上市后病例需要住院治疗。在报告的病例中，患者通常通过局部或全身免疫抑制治疗和停用DPP-4抑制剂而康复。告诉患者在接受ZITUVIMET治疗时报告出现水泡或侵蚀。如果怀疑为大疱性类天疱疮，应停止使用ZITUVIMET，并考虑转诊至皮肤科医生进行诊断和适当治疗。
【ZITUVIMET特殊人群用药】
1、妊娠期
风险概述
孕妇使用ZITUVIMET和西他列汀的现有数据不足以告知ZITUVIMET相关或西他列丁相关的重大出生缺陷和流产风险。已发表的妊娠期使用二甲双胍的研究尚未报告二甲双胍与重大出生缺陷或流产风险之间的明确关联。妊娠期糖尿病控制不良对母亲和胎儿都有风险。根据AUC，在器官发生过程中，以100mg临床剂量的30倍和20倍的口服剂量给孕大鼠和兔子服用西他列汀时，未观察到不良发育影响。在器官发生过程中，妊娠的Sprague-Dawley大鼠和兔子服用二甲双胍时，根据体表面积，剂量分别为2000 mg临床剂量的2倍和6倍，未观察到不良发育影响。
根据AUC，在器官发生过程中，以100mg临床剂量的30倍和20倍的口服剂量给孕大鼠和兔子服用西他列汀时，未观察到不良发育影响。在器官发生过程中，妊娠的Sprague-Dawley大鼠和兔子服用二甲双胍时，根据体表面积，剂量分别为2000 mg临床剂量的2倍和6倍，未观察到不良发育影响。
临床注意事项
与疾病相关的母体和/或胚胎风险
妊娠期糖尿病控制不力会增加母亲患糖尿病酮症酸中毒、先兆子痫、自然流产、早产和分娩并发症的风险。糖尿病控制不力会增加胎儿出现重大出生缺陷、死胎和巨大儿相关发病率的风险。
数据
人类数据
上市后研究的公布数据没有报告二甲双胍与妊娠期间使用二甲双胍时的重大出生缺陷、流产或不良母体或胎儿结局之间的明确关联。然而，由于方法的局限性，包括样本量小和对照组不一致，这些研究不能肯定地确定没有任何风险。
动物数据
西他列汀与二甲双胍
未对西他列汀和二甲双胍联合用药进行动物繁殖研究。
西他列汀
在胚胎-胎儿发育研究中，根据AUC，在器官发生期间（妊娠第6至20天）给孕大鼠和兔服用西他列汀，口服剂量分别高达250 mg/kg（100 mg临床剂量的30倍）和125 mg/kg（100毫克临床剂量的20倍）时，不会对发育结果产生不利影响。根据AUC，与母体毒性相关的大鼠剂量越高，1000 mg/kg时，后代肋骨畸形的发生率就会增加，约为临床剂量的100倍。在妊娠大鼠和家兔中观察西他列汀的胎盘转移。
从妊娠第6天到哺乳第21天给雌性大鼠服用西他列汀，剂量高达1000 mg/kg时不会对大鼠后代产生功能或行为毒性。
二甲双胍
在器官发生期间，当给怀孕的Sprague-Dawley大鼠和兔子服用高达600 mg/kg/天的二甲双胍时，不会对发育产生不良影响。这表示大鼠和兔子的暴露量分别是基于体表面积（mg/m²）的2000 mg临床剂量的2倍和6倍。
2、哺乳期
风险概述
目前还没有关于母乳中是否存在ZITUVIMET、对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的信息。有限发表的研究报告称，母乳中存在二甲双胍。目前尚无暴露于二甲双胍的母乳喂养婴儿出现不良反应的报告。没有关于二甲双胍对牛奶生产影响的信息。西他列汀存在于大鼠乳汁中，因此可能存在于母乳中。母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对ZITUVIMET的临床需求以及ZITUVIMET或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响一起考虑。
数据
西他列汀
西他列汀在哺乳期大鼠的乳汁中以4:1的乳汁与血浆的比例分泌。
二甲双胍
已发表的临床泌乳研究报告称，二甲双胍存在于母乳中，这导致婴儿剂量约为母体体重调整剂量的0.11%至1%，乳/血浆比例在0.13至1之间。然而，由于样本量小，在婴儿中收集的不良事件数据有限，这些研究并不是为了明确确定哺乳期使用二甲双胍的风险。
3、具有生殖潜力的人群
讨论绝经前妇女意外怀孕的可能性，因为二甲双胍治疗可能会导致一些无排卵妇女排卵。
4、儿科使用
ZITUVIMET在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。
Merck Sharp and Dohme的JANUMET（西他列汀和盐酸二甲双胍）片剂的儿科信息描述了未证明疗效的临床研究。然而，由于Merck Sharp and Dohme的独家营销权，该药品没有标注该信息。
5、老年使用
ZITUVIMET
一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，这反映出肝、肾或心功能下降的频率更高，伴随疾病或其他药物治疗的频率更大，乳酸酸中毒的风险更高。老年患者应更频繁地评估肾功能。
西他列汀
在西他列汀临床研究的受试者总数（N=3884）中，725名患者为65岁及以上，61名患者为75岁及以上。在65岁及以上受试者和年轻患者之间，未观察到西他列汀的安全性或有效性的总体差异。
二甲双胍
二甲双胍的对照临床研究没有包括足够数量的老年患者来确定他们的反应是否与年轻患者不同，尽管其他报道的临床经验没有发现老年患者和年轻患者之间的反应差异。
6、肾损伤患者
ZITUVIMET
ZITUVIMET不推荐用于eGFR在30至小于45 mL/min/1.73 m²之间的患者，因为这些患者需要的西他列汀剂量低于固定剂量组合ZITUVIMET产品中的剂量。ZITUVIMET禁忌用于严重肾功能损害、eGFR低于30 mL/min/1.73 m²的患者。
西他列汀
西他列汀通过肾脏排泄，肾功能受损患者的西他列肽暴露量增加。
二甲双胍
二甲双胍主要通过肾脏排泄，二甲双胍积聚和乳酸酸中毒的风险随着肾功能损害的程度而增加。
7、肝损伤患者
二甲双胍在肝损伤患者中的应用与某些乳酸酸中毒病例有关。ZITUVIMET不建议用于肝损伤患者。
【ZITUVIMET过量使用】
如果ZITUVIMET过量服用，请考虑联系毒物求助热线（1-800-2221222）或医学毒理学家，以获得额外的过量服用管理建议。根据患者的临床状况采取通常的支持措施。根据临床判断，考虑从胃肠道中清除未吸收的物质，并进行临床监测（包括获取心电图）。
西他列汀可适度透析。在临床研究中，在3至4小时的血液透析过程中，约13.5%的剂量被去除。如果临床上合适，可以考虑延长血液透析时间。目前尚不清楚西他列汀是否可以通过腹膜透析进行透析。
二甲双胍出现过过量服用，包括摄入量超过50克。据报道，约10%的病例出现低血糖，但尚未确定与二甲双胍的因果关系。据报道，约32%的二甲双胍过量病例出现乳酸酸中毒。在良好的血液动力学条件下，二甲双胍可透析，清除率高达170mL/min。因此，血液透析可能有助于从怀疑二甲双胍过量的患者身上清除积聚的药物。
【ZITUVIMET一般描述】
ZITUVIMET（西他列汀和盐酸二甲双胍）口服片剂含有西他列丁和盐酸二甲双胍。
西他列汀
西他列汀是DPP-4酶的口服活性抑制剂。西他列汀以西他列丁游离碱的形式存在于ZITUVIMET片剂中。西他列汀游离碱在化学上被描述为7-[（3R）-3-氨基-1-氧代-4-（2,4,5-三氟苯基）丁基]-5,6,7,8-四氢-3（三氟甲基）-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪，分子式为C16H15F6N5O，分子量为407.31。结构式为：
西他列汀游离碱是一种白色至米白色的不吸湿粉末。它可溶于甲醇，微溶于水。
盐酸二甲双胍USP
盐酸二甲双胍，USP（N，N-二甲基亚氨基二碳酸二酰胺盐酸盐）在化学或药理学上与任何其他类别的口服抗高血糖药物无关。盐酸二甲双胍，USP是一种白色结晶粉末，分子式为C4H11N5•HCl，分子量为165.62。盐酸二甲双胍易溶于水，微溶于乙醇（95%），几乎不溶于丙酮和二氯甲烷。盐酸二甲双胍的pKa为12.4。1%的盐酸二甲双胍水溶液的pH为6.68。结构式如下：
ZITUVIMET是一种薄膜包衣片，含有50mg西他列汀和389.93mg二甲双胍，相当于500mg盐酸二甲双胍（ZITUVIMET 50/500）。
50mg西他列汀和779.86mg二甲双胍，相当于1000mg盐酸二甲双胍（ZITUVIMET 50/1000）。
ZITUVIMET的每片薄膜包衣片都含有以下非活性成分：胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、苹果酸、微晶纤维素、聚维酮和硬脂基富马酸钠。此外，薄膜涂层含有以下非活性成分：聚乙二醇、聚乙烯醇、滑石和二氧化钛。50mg/1000mg的薄膜涂层还含有：FD&C黄#6铝湖、氧化铁红和氧化铁黄。
【ZITUVIMET临床药理学】
1、作用机制
1）ZITUVIMET
ZITUVIMET结合了两种具有互补作用机制的抗高血糖药物，以改善2型糖尿病患者的血糖控制：西他列汀（DPP-4抑制剂）和盐酸二甲双胍（双胍类成员）。
2）西他列汀
西他列汀是一种DPP-4抑制剂，被认为通过减缓肠促生长素的失活而在2型糖尿病患者中发挥作用。西他列汀增加了活性完整激素的浓度，从而增加和延长了这些激素的作用。肠促胰岛素激素，包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP），全天由肠道释放，并随着用餐而增加。这些激素被DPP-4酶迅速灭活。肠促胰岛素是参与葡萄糖稳态生理调节的内源性系统的一部分。当血糖浓度正常或升高时，GLP-1和GIP通过涉及环AMP的细胞内信号通路增加胰腺β细胞的胰岛素合成和释放。GLP-1还降低胰腺α细胞的胰高血糖素分泌，导致肝脏葡萄糖水平降低。
3）二甲双胍
二甲双胍是一种抗高血糖药物，可改善2型糖尿病患者的糖耐量，降低基础血糖和餐后血糖。二甲双胍通过增加外周葡萄糖的摄取和利用，减少肝脏葡萄糖的产生，减少肠道对葡萄糖的吸收，并改善胰岛素敏感性。二甲双胍治疗后，胰岛素分泌保持不变，而空腹胰岛素水平和一天的血浆胰岛素反应可能会降低。
【ZITUVIMET非临床毒理学】
1、致癌、突变、生育能力受损
1.ZITUVIMET
尚未对ZITUVIMET中的联合产品进行动物研究，以评估致癌、诱变或生育能力受损。以下数据基于西他列汀和二甲双胍单独研究的结果。
2.西他列汀
一项为期两年的致癌性研究在雄性和雌性大鼠中进行，这些大鼠口服剂量分别为50、150和500mg/kg/天的西他列汀。男性和女性合并肝腺瘤/癌的发生率增加，女性在500 mg/kg时肝癌的发生率也增加。根据AUC比较，该剂量导致的暴露量约为成人最大推荐日剂量（MRHD）100mg/天时人类暴露量的60倍。在150mg/kg剂量下未观察到肝肿瘤，约为人类MRHD剂量的20倍。对雄性和雌性小鼠口服50、125、250和500mg/kg/天剂量的西他列汀进行了为期两年的致癌性研究。在高达500mg/kg的任何器官中，肿瘤的发生率都没有增加，约为人类MRHD暴露量的70倍。在Ames细菌致突变性试验、中国仓鼠卵巢（CHO）染色体畸变试验、CHO体外细胞遗传学试验、体外大鼠肝细胞DNA碱性洗脱试验和体内微核试验中，西他列汀在有或无代谢活化的情况下均无致突变性或致裂性。
在大鼠生殖能力研究中，口服125、250和1000mg/kg的灌胃剂量，雄性在交配前、交配期间接受4周的治疗，直到计划终止（总共约8周），雌性在交配前2周接受治疗，直到妊娠第7天。125mg/kg时未观察到对生育能力的不良影响（根据AUC比较，约为100mg/天MRHD时人类暴露量的12倍）。在较高剂量下，观察到女性非剂量相关的吸收增加（根据AUC比较，约为人类MRHD暴露量的25倍和100倍）。
3.二甲双胍
已分别在大鼠（给药持续时间104周）和小鼠（给药时间91周）中进行了剂量高达900mg/kg/天和1500mg/kg/天的长期致癌性研究。根据体表面积比较，这两种剂量都大约是2000毫克人类最大推荐日剂量的四倍。在雄性或雌性小鼠中均未发现二甲双胍具有致癌性的证据。同样，在雄性大鼠中未观察到二甲双胍的致瘤潜力。然而，在接受900mg/kg/天治疗的雌性大鼠中，良性间质子宫息肉的发生率增加。
在以下体外试验中，没有证据表明二甲双胍具有诱变潜力：Ames试验（鼠伤寒沙门氏菌）、基因突变试验（小鼠淋巴瘤细胞）或染色体畸变试验（人类淋巴细胞）。小鼠体内微核试验结果也呈阴性。当以高达600 mg/kg/天的剂量给药时，雄性或雌性大鼠的生育能力不受二甲双胍的影响，根据体表面积比较，这大约是人类每日推荐最大剂量的三倍。
【ZITUVIMET不良反应】
• 乳酸性酸中毒• 胰腺炎• 心力衰竭• 急性肾功能衰竭• 维生素B12缺乏• 伴有胰岛素或胰岛素分泌抑制剂的低血糖• 超敏反应• 严重和致残性关节痛• 大疱性类天疱疮。
注：药品如有新包装,以新包装为准。以上说明书为高等医药院校的学生志愿者翻译（如有错漏，请帮忙指正）,仅供医护人员内部讨论,不作任何用药依据,具体用药指引,请咨询主治医师。
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