生物制药公司Verastem Oncology于5月8日宣布，美国食品药品监督管理局(FDA)已加速批准AVMAPKI(avutometinib胶囊)联合FAKZYNJA(defactinib片剂)联合包装，用于治疗既往接受过全身治疗的KRAS突变复发性低级别浆液性卵巢癌(LGSOC)成年患者。加速批准是根据其肿瘤缓解率和缓解持续时间决定的，该适应症的继续批准可能取决于验证性试验对临床益处的验证和描述。
AVMAPKI+FAKZYNJA仅在美国以两种处方产品的口服组合包装形式销售，称为“AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK”。Verastem Oncology表示，预计将在一周内在美国上市。
新闻稿指出，AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK是FDA批准的首个针对KRAS突变复发性低级别浆液性卵巢癌成年患者的治疗方案。
低级别浆液性卵巢癌(LGSOC)是一种罕见的卵巢癌，具有隐匿性、持续性和最终致命性，主要由RAS/MAPK通路改变驱动。LGSOC与高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)截然不同，需要不同的治疗。与HGSOC相比，LGSOC复发率高，对化疗不敏感。这种疾病的治疗标准包括激素治疗和化疗。在AVMAPKI+FAKZYNJA联合疗法批准之前，没有FDA批准的专门针对KRAS突变复发性LGSOC的治疗方法。
AVMAPKI(avtometinib)抑制MEK激酶活性，同时也阻断上游RAF对MEK的补偿性再激活。RAF和MEK蛋白是RAS/RAF/MEK/ERK(MAPK)途径的调节剂。阻断RAF和/或MEK会激活FAK，而FAK是药物耐药的关键介质。FAKZYNJA(defatinib)是一种FAK抑制剂，avtometinib和defatinib的组合旨在更完全地阻断驱动RAS/MAPK途径依赖性肿瘤生长和耐药性的信号。
RAMP-201(NCT04625270)是一项开放标签、多中心2期临床试验，纳入了57名患有可测量KRAS突变复发性LGSOC的成年患者，以评估其疗效。患者需接受过至少一项既往全身治疗，包括含铂方案。KRAS突变状态通过前瞻性肿瘤组织局部检测确定。
患者接受每周两次口服3.2mg avutometinib(第1天和第4天)和每日两次口服200mg defactinib，均在每个4周周期的前3周服用，直至病情进展或出现不可接受的毒性。
主要疗效结局指标是盲法独立审查委员会根据RECIST v1.1评估的总体缓解率(ORR)。另一项疗效结局指标是缓解持续时间(DOR)。
结果显示，avutometinib和defactinib联合治疗KRAS突变LGSOC患者，经盲法独立中心审查(BICR)确认的ORR为44%(25/57; 95% CI: 31-58)。在KRAS突变LGSOC患者中，中位DOR为3.3至31.1个月。
试验中，最常见的不良反应(≥25%)包括实验室检查异常，包括肌酸磷酸激酶升高、恶心、疲劳、天冬氨酸氨基转移酶升高、皮疹、腹泻、肌肉骨骼疼痛、水肿、血红蛋白降低、丙氨酸氨基转移酶升高、呕吐、血胆红素升高、甘油三酯升高、淋巴细胞计数减少、腹痛、消化不良、痤疮样皮炎、玻璃体视网膜疾病、碱性磷酸酶升高、口腔炎、瘙痒、视力障碍、血小板计数减少、便秘、皮肤干燥、呼吸困难、咳嗽、尿路感染和中性粒细胞计数减少。
在每个4周周期的前3周，avutometinib每周口服两次(第1天和第4天)，推荐剂量为3.2mg(4粒0.8mg胶囊)，直到疾病恶化或出现不可接受的毒性。推荐的defactinib剂量为200mg(一片)，在每个4周周期的前3周每天口服两次，直到疾病恶化或出现不可接受的毒性。
通过加速评审途径批准的药物必须在更大规模的3期研究中验证其安全性和有效性。AVMAPKI+FAKZYNJA联合治疗的3期RAMP301试验(NCT06072781)将作为验证性试验，该试验评估了此联合治疗与标准化疗或激素治疗对有或无KRAS突变的复发性LGSOC患者的疗效。Verastem表示，除了可能支持将加速批准转为全面批准外，这项3期研究还可能支持将此药物组合扩展到无论KRAS突变状态如何的LGSOC的治疗。
参考来源：
FDA grants accelerated approval to the combination of avutometinib and defactinib for KRAS-mutated recurrent low-grade serous ovarian cancer. FDA. May 8, 2025. Accessed May 8, 2025.
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