2025年5月9日，生物制药公司Verastem Oncology宣布，美国食品药品监督管理局(FDA)已加速批准AVMAPKI(avutometinib胶囊)联合FAKZYNJA(defactinib片剂)，用于治疗既往接受过全身治疗的KRAS突变复发性低级别浆液性卵巢癌(LGSOC)成年患者。
【生产企业】：Verastem Oncology
【规格】：AVMAPKI胶囊：0.8mg；FAKZYNJA片剂：200mg
【商标】：AVMAPKI； FAKZYNJA
【通用名】：avutometinib；defactinib
【通用名】：阿维替尼，地法替尼/德福替尼
【性状】：AVMAPKI为白色胶囊：含有0.8mg avutometinib，胶囊盖上印有“6766”，胶囊体上用黑色墨水印有浓度“0.8mg”。
FAKZYNJA为白色至灰白色片剂：含有200mg defatinib，呈椭圆形，一面带有“VS2”凹陷。
【贮藏】：原包装储存在2℃-8℃(36ºF至46ºF)的冰箱中。
【AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK适应症和用途】
AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK适用于治疗既往接受过全身治疗的KRAS突变复发性低级别浆液性卵巢癌(LGSOC)成年患者。
【AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK用法用量】
1、在每个4周周期的前3周，每周口服两次AVMAPKI 3.2mg(第1天和第4天)。
2、在每个4周周期的前3周，每天口服FAKZYNJA 200mg两次。
【AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK给药说明】
1、患者的选择：根据肿瘤标本中KRAS突变阳性，选择使用本品治疗复发性LGSOC的患者。目前还没有FDA批准检测LGSOC中KRAS突变的试验，用于选择接受本品治疗的患者。
2、眼部检查和预防性皮肤药物：①眼部检查：无论基线检查结果如何，在第2个周期之前以及之后每三个周期根据临床指征进行一次全面的眼科检查。②预防性皮肤药物：在开始使用本品的至少前2个周期期间，给予：局部皮质类固醇(用于面部、头皮、颈部、上胸部和上背部)；全身口服抗生素。
3、推荐剂量和用法：
①AVMAPKI胶囊的推荐剂量为3.2mg(四粒0.8mg胶囊)，在每个4周周期的前3周，每周口服两次(第1天和第4天)，直到疾病恶化或出现不可接受的毒性。每剂应在相同时间服用。随食物一同服用。整粒吞下胶囊。不要咀嚼、打碎或打开胶囊。如果错过剂量超过24h，则跳过错过的剂量，并按照处方服用下一个预定剂量。不要同时服用两剂来弥补错过的剂量。如果服用后出现呕吐，请勿再服用额外剂量，按照处方服用下一次预定剂量即可。
②FAKZYNJA片剂的推荐剂量为200mg(一片)，在每个4周周期的前3周，每天口服两次，直到疾病恶化或出现不可接受的毒性。每剂应在相同时间服用。随食物一同服用。整片吞下，不要咀嚼、打碎或压碎药片。如果错过剂量超过6h，则跳过错过的剂量，并按照处方服用下一剂预定剂量。不要同时服用两片药来弥补错过的剂量。如果服用后出现呕吐，请勿再服用额外剂量，按照处方服用下一次预定剂量即可。
4、不良反应的剂量调整
表1不良反应的推荐剂量减少
、
表2 AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK的剂量调整
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不良反应 |
严重程度 |
剂量调整 |
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角膜炎 |
弥漫性浅层角膜炎、角膜上皮缺损或最佳矫正远视力下降3 行或以上 |
暂停服用，直至缓解至非融合性表面性角膜炎消退，之后以相同剂量恢复使用。 |
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角膜溃疡或基质混浊或最佳矫正距离视力20/200或更差 |
暂停服用，直至缓解至非融合性表面性角膜炎消退，待病情缓解后，以减量形式恢复用药。 |
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角膜穿孔 |
永久停用 |
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视力模糊 |
BCVA比基线差，但不差于20/200 |
暂停服用，直至缓解至基线或20/40（以较差者为准），然后以相同剂量恢复用药。 |
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BCVA 为20/200或更差 |
暂停服用，直至缓解至基线或20/40（以较差者为准），然后以减量形式恢复用药。 |
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结膜炎 |
融合型浅表点状染色，中度至重度血管扩张 |
暂停服用，直至缓解至非融合性表面性角膜炎消退， |
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结膜溃疡或新生血管形成 |
暂停服用，直至缓解至非融合性表面性角膜炎消退，待病情缓解后，以减量形式恢复用药。 |
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视网膜色素上皮脱离 |
N/A |
l 首次出现：两周内重复光学相干断层扫描(OCT)检查。
l 首次后续OCT检查和RPE存在：减少剂量；两周内重复OCT检查。
l 第二次随访的OCT检查显示：视网膜色素上皮存在或出现了一条视网膜神经纤维层的缺失；最佳矫正视力下降1 行：暂停服用；两周内重复OCT检查。
l 第三次随访OCT检查：RPE消退，以降低的剂量恢复服用。未得到解决，则永久停用。 |
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皮疹 |
≤2级 |
l 如果皮疹对支持性治疗无反应或在消退至≤1级后复发，则考虑停用。
l 减少剂量，直至患者出现不能忍受的2级皮疹。 |
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3级 |
l 在病情完全缓解至2级之前，暂停服用。待病情缓解至2级后，再恢复原剂量治疗。若病情缓解至1级或更低，则继续以原剂量继续治疗。
l 对于减少剂量后，仍复发3级的患者，应永久停用。 |
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4级 |
永久停用 |
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肝毒性 |
2级 |
l 对于AST或ALT升高≤1级的2级高胆红素血症(无吉尔伯特综合征)，停用本品，直至高胆红素血症≤1级，然后恢复相同剂量。
l 2级高胆红素血症，伴有2级AST或ALT升高，停用本品，直到高胆红素血症≤1级或基线，然后以相同剂量恢复。
l 对于伴有2级AST或ALT升高的2级高胆红素血症，永久停用。 |
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3级 |
如果出现以下情况，停用本品：
l 如果3级高胆红素血症伴有≤1级AST或ALT升高，暂停服用，直至高胆红素血症级别≤1或基线水平，然后以相同剂量恢复服用。
l 如果复发性3级高胆红素血症伴有≤1级AST或ALT升高，暂停服用，直至高胆红素血症级别≤2或基线水平，然后以降低剂量恢复服用。
l 如果3级AST或ALT升高与高胆红素血症不相关，暂停服用，直至等级≤2级或基线水平，然后降低剂量恢复。
l 对于伴有≥2级AST或ALT升高的3级高胆红素血症，永久停用。 |
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4级 |
l 对于4级高胆红素血症（伴有 AST和/或ALT水平≤1级的升高）的情况，若在一周内症状缓解，则可减量后恢复服用。
l 对于以下情况，应永久停用：① 4级AST或ALT升高。②伴有AST或ALT水平≤1 级升高（但未在1周内恢复正常）的4级高胆红素血症。③ 4级高胆红素血症伴AST或ALT≥2级升高。 |
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血液肌酸磷酸激酶(CPK)增加 |
3级 |
l 暂停服用，若在三周内病情改善至≤1级，则以相同剂量恢复服用。
l 若CPK水平持续升高超过三周，则永久停用。 |
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4级 |
l 暂停服用，若在三周内病情改善至≤1级，则以减少的剂量恢复服用。
l 若CPK 水平持续升高超过三周，则永久停用。 |
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任何CPK升高伴横纹肌溶解或其他与CPK升高相关的事件 |
永久停用 |
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其他不良反应 |
2级 |
若不良反应经支持治疗后仍未缓解或在症状缓解后再次出现且程度不超过1级，则考虑停用。 |
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3级 |
l 首次出现：暂停服用，直到缓解到基线或≤1级，然后以相同剂量恢复。
l 第二次出现：暂停服用，直到缓解基线或等级≤1，然后减少剂量恢复服用。
l 减少剂量后仍然出现复发性3级不良反应的患者，应永久停用。 |
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4级 |
永久停用 |
【AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK禁忌症】
无。
【AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK不良反应】
最常见的(≥ 25%)不良反应包括肌酸磷酸激酶升高、恶心、疲劳、天冬氨酸转氨酶升高、皮疹、腹泻、肌肉骨骼疼痛、水肿、血红蛋白降低、丙氨酸转氨酶升高、呕吐、血胆红素升高、甘油三酯升高、淋巴细胞计数降低、腹痛、消化不良、痤疮样皮炎、玻璃体视网膜病变、碱性磷酸酶升高、口腔炎、瘙痒、视力障碍、血小板计数降低、便秘、皮肤干燥、呼吸困难、咳嗽、尿路感染和中性粒细胞计数降低。
【AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK警告和注意事项】
1、眼毒性：症状包括视力损伤和玻璃体视网膜病变。在基线时、第2周期前、此后每三个周期以及根据临床指征进行全面的眼科评估。对于任何新的或恶化的眼部体征或症状，立即将患者转介给眼科医护人员。监测眼部不良反应，并根据眼部不良反应的严重程度和持续时间中断、减少或永久停用本品。
2、严重的皮肤毒性：症状包括光敏性和严重的皮肤不良反应(疤痕)。坚持合并用药（使用局部皮质类固醇[用于面部、头皮、颈部、上胸部和上背部]和全身口服抗生素来预防皮肤不良反应）。监测皮肤毒性，并根据严重程度、耐受性和持续时间中断、减少或永久停用本品。
3、肝毒性：根据临床指征，在每个周期开始前、前4个周期的第15天监测肝功能。根据异常的严重程度和持续时间中断、减少或永久停用本品。
4、横纹肌溶解症：在每个周期开始前，前四个周期的第15天，根据临床指征，监测肌酸磷酸激酶。如果CPK升高，评估患者是否有横纹肌溶解或其他原因。根据不良反应的严重程度和持续时间，中断、减少或永久停用本品。
5、胚胎-胎儿毒性：根据作用机制，孕妇服用本品可能会对胎儿造成伤害。告知患者孕妇及育龄女性患者服用本品对胎儿的潜在风险，并建议患者在治疗期间以及在最后一次给药后1个月内采取有效的避孕措施。建议有生殖能力女性伴侣的男性患者在接受本品治疗期间以及最后一次给药后的4个月内使用有效的避孕措施。
【AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK药物相互作用】
1、强效和中度CYP3A4抑制剂：避免与本品同时使用。defactinib是一种CYP3A4底物。defatinib与CYP3A4强抑制剂同时使用会增加defatinib的暴露量，可能会增加本品不良反应的发生风险。
2、强和中度CYP3A4诱导剂：避免与本品同时使用。defactinib是一种CYP3A4底物。defatinib与强CYP3A4诱导剂合用可减少defatinib的暴露量，这可能会降低FAKZYNJA的疗效。
3、华法林：避免同时使用本品和华法林，对于需要抗凝的患者，建议使用华法林的替代品。如果合并用药不可避免，则在服用本品治疗期间应经常监测INR。在临床试验中，同时服用FAKZYNJA和华法林的患者出现出血和INR增加的病例。
4、胃酸减少剂：避免与质子泵抑制剂(PPIs)或H2受体拮抗剂同时使用本品。如果不能避免使用降酸剂，则在使用局部作用抗酸剂前2h或后2h服用FAKZYNJA。FAKZYNJA与胃酸减少剂同时使用可减少defactinib暴露，这可能会降低本品的疗效。
【AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK特殊人群中的使用】
1、孕妇：根据作用机制，孕妇服用本品可能会对胎儿造成伤害。
2、哺乳：建议不要母乳喂养。由于母乳喂养的儿童可能出现严重的不良反应，建议哺乳期妇女在服用本品治疗期间以及最后一剂药物后的2周内不要进行母乳喂养。
3、不孕症：可能损害男性和女性的生育能力。根据动物研究，本品可能会损害具有生殖潜力的女性和男性的生育能力。对动物生育能力的影响是不可逆的。
4、儿科患者：本品在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。
5、老年患者：临床研究没有纳入足够数量的65岁及以上患者，以确定他们的反应是否与年轻患者不同。
【患者资讯资料】
1. 告知患者严格遵照医嘱用药。
2. 告知患者在接受本品治疗前和治疗期间需要进行眼部检查。建议患者如果眼睛周围出现任何视觉变化、疼痛或炎症，请联系医护人员。
3. 告知患者在接受本品治疗期间可能会出现皮肤反应，建议患者减少不必要的日光暴露，每天涂抹防晒霜（防晒系数[SPF]≥30）。如果患者出现皮疹、进行性皮肤反应恶化或皮肤或口腔起泡，请联系医护人员。
4. 建议患者进行实验室检测，以监测肝功能。告知患者如果出现肝功能障碍的体征或症状，请联系医护人员。
5. 告知患者他们需要进行实验室检测以监测CPK水平。建议患者如果出现横纹肌溶解症的体征或症状，请联系医护人员。
6. 告知孕妇和育龄女性患者服用本品对胎儿的潜在风险。并建议患者在治疗期间以及在最后一次给药后1个月内采取有效的避孕措施。建议有生殖能力女性伴侣的男性患者在接受本品治疗期间以及最后一次给药后的4个月内使用有效的避孕措施。
7. 建议女性患者治疗期间以及最后一次给药后2周内不要进行母乳喂养。
8. 告知育龄女性和男性和女性患者，接受本品治疗可能会损害生育能力。
信息来源：
[1]https://www.verastem.com/pdf/avmapki-fakzynja-co-pack-full-prescribing-information.pdf
[2]https://www.biospace.com/press-releases/fda-approves-the-avmapki-fakzynja-combination-therapy-as-the-first-ever-treatment-for-adult-patients-with-kras-mutated-recurrent-low-grade-serous-ovarian-cancer
注：药品如有新包装,以新包装为准。以上说明书由香港济民药业翻译（如有错漏，请帮忙指正）,仅供医护人员内部讨论,不作任何用药依据,具体用药指引,请咨询主治医师。
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