Agenus公司10月8日宣布，亚美尼亚共和国卫生部已批准Botvymo®(botensilimab,BOT)和Evamplix®(balstilimab,BAL)有条件上市。这两种药物获准联合使用，用于治疗既往接受过标准疗法且无活动性肝转移的微卫星稳定型（MSS）转移性结直肠癌成人患者。这是这两种药物在全球范围内的首个上市许可。
上述批准自2026年10月2日起生效。此前，亚美尼亚监管机构对完整的注册申报资料进行了严格审查；该资料是按照欧亚经济联盟规则要求的国际通用技术文件（CTD）格式提交的。审查内容涵盖产品质量与生产（化学、生产与控制）、非临床数据、临床疗效与安全性数据，以及药物警戒体系和风险管理计划。每项上市许可均为附条件许可，有效期为一年；Agenus需每年向亚美尼亚监管机构提交临床进展更新，并据此申请续期。
根据获批的药品说明书，Botvymo的给药剂量为75mg，每6周静脉注射一次，最多可使用4次；同时需联合使用Evamplix，其剂量为240mg，每2周静脉注射一次，治疗时间最长为2年，或直至疾病进展或出现无法耐受的毒性反应为止。
Botvymo和Evamplix的作用机制
Botensilimab+Balstilimab（简写：BOT+BAL）是新一代免疫疗法组合，两者靶向不同但互补的免疫调节通路，且具有互不重叠的作用机制。CTLA-4通过抑制CD28共刺激信号，减弱初始T细胞启动和活化的早期阶段；而PD-1则抑制已活化的T细胞及效应T细胞的应答。
Botensilimab是一种多功能、Fc增强型抗CTLA-4抗体，通过促进T细胞启动、活化及记忆形成来增强抗肿瘤免疫，同时通过耗竭瘤内调节性T细胞以及利用Fcγ受体结合激活髓系细胞，重塑肿瘤微环境。
Balstilimab是一种抗PD-1抗体，通过阻断PD-1通路并防止PD-1介导的T细胞耗竭，恢复并维持肿瘤内效应T细胞的功能，从而与上述作用形成互补。
该联合疗法的疗效及安全性
亚美尼亚的批准是基于针对微卫星稳定型转移性结直肠癌患者使用BOT+BAL疗法的全部临床证据，其中包括来自C-800-011b期研究（NCT03860272）的转移性结直肠癌队列结果，以及来自C-800-25随机2期研究（NCT05608044）的数据。该临床项目的结果已在《自然-医学》和《临床癌症研究》等同行评审期刊上发表，并在包括ASCO胃肠道癌症研讨会在内的主要肿瘤学大会上进行了展示。
C-800-01研究
来自C-800-01研究的数据显示，123名接受BOT+BAL治疗的非MSI-H/dMMR的无肝转移的转移性结直肠癌患者，在中位随访时间18个月时，客观缓解率（ORR）为19.5%，中位缓解持续时间（DOR）为16.6个月，24周时的临床获益率为27.6%，中位无进展生存期（PFS）为4个月，中位总生存期为20.9个月。
该研究还进行了37 例无其他可用疗法的非肝转移、非MSI-H/dMMR的转移性结直肠癌患者亚组分析。在中位随访时间为12个月时，与基于疾病特征和既往治疗预期的结果相比，该亚组患者接受联合疗法治疗的总生存期有所延长，中位总生存期约为16个月，随着随访的继续，该数值可能会进一步增加。并且，总生存期曲线与123例患者队列的曲线相似。此外，该亚组中近20%的患者在接受联合治疗后出现了显著的无治疗间期，这一情况与C-800-01研究的更大规模患者队列一致。
C-800-25研究
来自C-800-25研究的数据表明，中位随访时间为14.6个月时，与Botvymo单药治疗相比，BOT+BAL联合治疗的总体客观缓解率更高，且在75mg BOT/240mg BAL剂量组中观察到的客观缓解率最高。标准治疗组未观察到客观缓解；而在BOT+BAL组中，观察到的大多数缓解均处于持续状态，这与I期研究中观察到的持久缓解情况相似。
支持联合用药的汇总分析
来自两项研究的汇总疗效数据显示，在无肝转移的转移性结直肠癌且不属于MSI-H/dMMR类型的患者中，联合治疗方案疗效显著优于Botvymo单药治疗：
• 在1期接受1mg/kg及2期75mg BOT+BAL方案的患者（n=124），客观缓解率为19.4%，24周临床获益率28.2%，中位无进展生存期3.6个月，中位总生存期19.4个月，18个月、24个月总生存率分别为52.5%、38.7%；
• 在1期接受2mg/kg及2期150mg BOT+BAL方案的患者（n=121），客观缓解率14.9%，24周临床获益率23.1%，中位无进展生存期3.7个月，中位总生存期20.9个月，18个月、24个月总生存率分别为54.9%、40.3%；
• 而在1期接受1mg/kg每3周一次及在2期接受150mg每6周一次的Botvymo单药方案的患者疗效大幅偏低，客观缓解率仅4.3%，24周临床获益率13.0%，中位无进展生存期2.1个月，中位总生存期14.8个月。
在两项研究中接受联合疗法的286例患者中，最常见（发生率≥1/10）治疗相关不良事件为腹泻、恶心、免疫介导的肠结肠炎、结肠炎、呕吐、疲乏、发热、寒战、食欲减退、丙氨酸氨基转移酶活性升高、天门冬氨酸氨基转移酶活性升高、瘙痒、斑丘疹、关节痛、头痛、贫血、甲状腺功能减退症。与联合疗法相关的最常见治疗相关不良事件均为免疫介导性不良事件，这与免疫检查点抑制的作用机制相一致。
参考来源：
‘Armenia Grants First Marketing Authorizations for Agenus’ BOT+BAL in Previously Treated MSS Metastatic Colorectal Cancer’，新闻稿。Agenus Inc.；2026年10月8日发布。
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