强生（JNJ）旗下杨森制药近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准Darzalex Faspro (daratumumab and hyaluronidase-fihj ，达雷妥尤单抗-透明质酸酶），这是达雷妥尤单抗（Darzalex，兆珂®）的一种新的皮下注射（SC）制剂，被批准用于涵盖多发性骨髓瘤（MM）治疗方面5个适应症的4种方案，包括用于新诊断的MM患者、不符合移植资格的MM患者、复发或难治性MM患者。
Darzalex Faspro是被批准用于治疗多发性骨髓瘤的唯一一个皮下CD38靶向抗体药物。在已批准的适应症方面，与目前市面上销售的Darzalex静脉（IV）制剂相比，Darzalex Faspro具有一致的疗效、可显著缩短治疗时间（从数小时缩短至3-5分钟）、可降低系统性给药相关反应（ARR）发生率。此次批准标志着一个重要的里程碑，将有助于积极改变依赖Darzalex治疗的MM患者群体的生活。
Darzalex Faspro是一种固定剂量制剂，通过皮下注射（SC）给药，可在大约3-5分钟内完成。Darzalex IV制剂通过静脉输注给药，通常需要耗时数小时。在支持批准的III期COLUMBA研究中，治疗复发或难治性MM患者中，Darzalex Faspro与Darzalex IV制剂显示出一致的总缓解率（ORR）和药代动力学以及类似的安全性。此外，Darzalex Faspro与Darzalex IV制剂相比，系统性给药相关反应（ARR）减少了近三分之二（13% vs 44%）。
Darzalex Faspro是强生坚定不移致力于寻求创新治疗方案以支持多发性骨髓瘤患者的一个例子。该产品采用了Halozyme公司的ENHANZE药物递送技术开发，配方中含有重组人透明质酸酶PH20（rHuPH20）。强生表示，该产品最快将于5月11日的这一周内提供给患者和医生。目前，Darzalex Faspro也正在接受欧盟和日本监管机构的审查。
在美国，Darzalex Faspro被批准：（1）联合硼替佐米+马法兰+泼尼松（D-VMP），用于不符合自体干细胞移植（ASCT）资格的新诊患者。（2）联合来那度胺+地塞米松（D-Rd），用于不符合ASCT资格的新诊患者、用于先前接受过至少一种疗法的复发或难治性患者。（3）联合硼替佐米+地塞米松（D-Vd），用于先前接受过至少一种疗法的复发或难治性患者。（4）作为一种单药疗法，用于先前接受过至少3种疗法（包括蛋白酶体抑制剂[PI]和免疫调节剂）或对PI和免疫调节剂双重耐药的复发或难治性患者。
此次批准，基于III期临床研究COLUMBA（MMY3012）和II期临床研究PLEIADES（MMY2040）的疗效和安全性数据。
——COLUMBA是一项随机开放标签研究，在先前接受过至少3种治疗方案（包括蛋白酶体抑制剂[PI]、免疫调节剂[IMiD]）或对PI和IMiD均难治的MM患者中开展，比较了Darzalex Faspro与Darzalex IV制剂用于单药治疗的非劣效性。
结果显示，Darzalex Faspro与Darzalex IV制剂在药效（总缓解率：41% vs 37%，比值=1.11，95%CI:0.89-1.37）和药代动力学方面（daratumumab谷浓度[Ctrough]：499mg/mL vs 463mg/mL，比值=108%，90%CI:90%-122%）具有非劣效性，同时给药耗时更短（5分钟 vs 3小时以上）、系统性给药相关反应（ARR）发生率更低（13% vs 34%）。
——在490例接受Darzalex Faspro作为单药治疗或联合治疗的汇总安全性人群中，ARR发生率为11%。Darzalex IV制剂与Darzalex Faspro在其他方面的安全性概况相似。
——II期PLEIADES研究评估了Darzalex Faspro在联合治疗中的疗效和安全性。在新诊断的、不符合移植资格的MM患者中，Darzalex Faspro与硼替佐米+马法兰+泼尼松联合用药方案（D-VMP）的疗效得到了证实。此外，在先前接受过一种治疗方案的复发或难治性MM患者中，Darzalex Faspro与来那度胺和地塞米松联合用药方案（D-Rd）的疗效也得到了证实。
Darzalex（兆珂®，达雷妥尤单抗）：中国首个CD38靶向单抗，再定义骨髓瘤治疗
在中国，Darzalex（兆珂®，达雷妥尤单抗）于2019年10月获批上市，该药适用于单药治疗复发和难治性多发性骨髓瘤成人患者，具体为：既往接受过包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的治疗且最后一次治疗时出现疾病进展的患者。作为中国首个获批的CD38单克隆抗体靶向药物，这一革新的方案有望再定义国内多发性骨髓瘤的治疗。
Darzalex是全球获批的首个CD38介导性、溶细胞性抗体药物，具有广谱杀伤活性，可靶向结合多发性骨髓瘤及多种实体瘤细胞表面高度表达的跨膜胞外酶CD38分子，通过多种免疫介导的作用机制诱导肿瘤细胞的快速死亡，包括互补依赖性细胞毒作用（CDC）、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）以及通过细胞凋亡（apoptosis）。此外，Darzalex也已被证明能够靶向肿瘤微环境中的免疫抑制细胞从而表现出免疫调节活性。
Darzalex于2015年11月首次获批上市，目前，该药已获全球多个国家批准用于一线、二线、多线治疗多发性骨髓瘤，具体批准的适应症在不同国家有所不同，包括：（1）2015年11月，作为一种单药疗法，用于既往已接受至少3种疗法（包括一种蛋白酶体抑制剂[PI]和一种免疫调节剂[IMiD]）或对PI和免疫调节剂具有双重难治性的MM成人患者；（2）2016年11月，联合来那度胺和地塞米松，或联合硼替佐米和地塞米松，用于既往接受过至少一种疗法的MM成人患者；（3）2017年6月，联合泊马度胺和地塞米松，用于既往已接受至少2种疗法（包括来那度胺和PI）的MM成人患者；（4）2018年5月，联合硼替佐米、马法兰（melphalan）及泼尼松（prednisone），用于不适合进行自体干细胞移植（ASCT）的新诊MM成人患者，该批准使Darzalex成为首个获批治疗新诊MM的单抗药物。（5）2019年6月，联合来那度胺和地塞米松，用于不适合进行ASCT的新诊MM成人患者。（6）2019年9月，联合硼替佐米、沙利度胺及地塞米松，用于适合进行ASCT的新诊MM成人患者，该批准使Darzalex成为首个获批可用于符合ASCT资格的新诊MM患者的生物制剂。
2019年2月，Darzalex的一种分次给药方案也获得了美国FDA批准。该方案将为医疗保健专业人员在治疗MM患者时根据需要做出选择，将Darzalex首次静脉输注给药由单次一次性输注分为连续2天分次静脉输注。
今年2月，强生旗下杨森制药向美国FDA提价了一份补充生物制品许可申请（sBLA）寻求批准Darzalex与Kyprolis（carfilzomib，卡非佐米）和地塞米松联合用药方案（DKd），用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者。
此次sBLA基于III期CANDOR研究（NCT03158688）的结果。值得一提的是，这是首个将两种关键作用机制的药物Darzalex（抗CD38单抗）和Kyprolis（蛋白酶体抑制剂）进行联合用药治疗多发性骨髓瘤（MM）的III期研究。数据显示，中位随访17个月，研究达到了无进展生存期（PFS）主要终点：与Kd治疗组相比，KdD治疗组疾病进展或死亡风险显著降低37%（HR=0.630；95%CI:0.464,0.854；p=0.0014）。Kd治疗组中位PFS为15.8个月，KdD治疗组中位PFS尚未达到。除了达到主要终点外，与Kd相比，KdD在关键次要终点方面也表现出显著疗效，包括：ORR（84.3% vs 74.7%，p=0.0040）、治疗第12个月时的MRD阴性-完全缓解率（12.5% vs 1.3%，提高近10倍，p＜0.0001）、OS（2组中位数均未达到，HR=0.75；95%CI:0.49,1.13；p=0.08）。研究中，KdD方案的安全性与方案中每个药物已知的安全性一致。
扩展阅读:
目前，Darzalex和Kyprolis已成为治疗多发性骨髓瘤（MM）的重要基础疗法。来自CANDOR研究的结果提供了强有力的证据，显示KdD方案治疗复发性疾病患者具有深度和持久的缓解。将Kypropris（蛋白酶体抑制剂）和Darzalex（抗CD38单抗）这两种强效靶向药物进行联合用药，代表了治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者的一种非常有潜力的新方法。
原文出处：U.S. Food and Drug Administration approves DARZALEX FASPRO™ (daratumumab and hyaluronidase-fihj), a New Subcutaneous Formulation of Daratumumab in the Treatment of Patients with Multiple Myeloma
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