Hernexeos(zongertinib，宗格替尼)是一种新一代靶向疗法，用于治疗由特定分子改变驱动的癌症。最近的2025年更新揭示了其治疗潜力、临床开发和安全性。随着精准肿瘤学日益受到关注，宗格替尼代表着不断发展的癌症治疗领域中一个充满希望的新成员。本文基于最新数据，回顾了其目前的应用、副作用、给药方案和治疗预期。
宗格替尼是哪家公司生产的？
Zongertinib(宗格替尼)由勃林格殷格翰公司研发，这是一家全球领先的生物制药公司，日益专注于精准肿瘤治疗。该药物的研发代码为BI-1810631，在美国以Hernexeos为商品名上市，代表了勃林格殷格翰公司在HER2突变型非小细胞肺癌(NSCLC)治疗领域取得的关键进展之一。
除了内部研发之外，勃林格殷格翰公司还与多家重要的机构建立了合作关系，以支持Zongertinib的临床应用。2024年末，该公司与Guardant Health合作，开发了一款名为Guardant360® CDx的伴随诊断工具。该检测使医生能够识别可能受益于宗格替尼的HER2突变患者，从而制定更精准、更个性化的治疗方案。
宗格替尼如何发挥作用？
宗格替尼是一种高选择性、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，旨在靶向治疗由HER2(ERBB2)突变（尤其是HER2酪氨酸激酶结构域(TKD)激活突变）驱动的癌症。
在某些癌症中，包括非小细胞肺癌(NSCLC)亚组，HER2基因突变会导致HER2受体异常激活，从而持续刺激癌细胞生长和存活。传统的HER2靶向疗法（例如单克隆抗体或抗体-药物偶联物）通常侧重于HER2过表达或扩增，但对于激酶结构域中存在HER2突变的癌症，这些疗法的疗效可能较差。
宗格替尼通过与突变的HER2激酶结构域结合，它可以阻断驱动肿瘤不受控制生长的下游信号通路，例如MAPK/ERK和PI3K/AKT通路。这种选择性抑制会破坏癌细胞的增殖和存活，同时旨在最大限度地减少对正常细胞的影响。
宗格替尼获批适应症
2025年8月8日，FDA加速批准Hernexeos(zongertinib，宗格替尼)用于治疗携带HER2(ERBB2)酪氨酸激酶结构域(TKD)突变且既往接受过全身治疗的不可切除或转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。
除此项批准外，FDA还授权Oncomine Dx Target Test作为伴随诊断，用于识别符合条件的患者。
FDA批准宗格替尼的研究依据是什么？
基于Beamion LUNG-1试验(NCT04886804)的结果，Hernexeos(zongertinib，宗格替尼)于 2025年8月8日获得美国FDA加速批准。这项2期开放标签、多中心研究评估了携带HER2酪氨酸激酶结构域(TKD)激活突变且已接受过系统性治疗的不可切除或转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
Beamion LUNG-1试验的结果显示了显著的疗效。在既往接受过化疗但未接受过HER2靶向治疗的患者中，客观缓解率(ORR)达到75%，其中58%的患者维持缓解至少6个月。即使在已接受过HER2抗体-药物偶联物(ADC)治疗的患者中，zongertinib的ORR也达到44%，其中27%的患者缓解持续6个月或更长时间。这些发现凸显了其在初治和既往接受过治疗的HER2靶向治疗患者中的潜在疗效。
宗格替尼的副作用及其处理
与其他靶向疗法一样，接受Hernexeos(zongertinib，宗格替尼)治疗的患者也可能伴有一系列副作用。这些副作用的严重程度各不相同，并非每位患者都会出现。了解潜在的不良反应及其处理策略是确保药物安全有效使用的重要部分。
①常见副作用
最常见的副作用包括腹泻和淋巴细胞计数降低，这两种情况都会影响约一半的患者。约三分之一至近一半的患者还会出现其他反应，例如白细胞、血红蛋白和血小板减少，以及肝酶（例如丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)）升高。
皮肤相关问题，尤其是皮疹和指甲变化，也很常见。许多患者会出现疲劳、恶心、呕吐或咳嗽。一些实验室检查结果也经常发生变化，例如甘油三酯、胆红素和脂肪酶升高，尽管这些变化通常仅在常规血液检查中显示出来。
②不常见副作用
不常见但仍然值得注意的副作用包括左心室射血分数降低（反映一定程度的心脏功能下降）和肺栓塞（一种肺部血栓）。一小部分患者（约1.2%）出现间质性肺疾病或肺炎，如果不及早发现，病情可能很严重。
严重的实验室检查异常较少见，但包括谷丙转氨酶(ALT)升高、呼吸困难或气促以及药物性肝损伤。致命后果罕见，约1%的患者报告肺炎是死亡原因。
③副作用处理
处理通常依赖于早期识别、支持治疗和密切监测。腹泻通常可以通过止泻药和充分补液来控制，但中度至重度病例可能需要暂时中断治疗并随后减少剂量。肝酶升高需要定期进行血液检查，如果发现明显异常，则需要调整剂量或暂停治疗。皮肤毒性通常可以通过保湿剂、外用皮质类固醇或抗组胺药来缓解，而更严重的病例可能需要中断治疗。
血液学改变可通过常规实验室监测来控制，必要时还可采取输血或生长因子等支持措施。严重不良事件，例如间质性肺疾病或心脏功能障碍，需要立即进行医学评估。在这种情况下，通常需要永久停用宗格替尼。
宗格替尼的推荐剂量是多少？
Hernexeos(zongertinib，宗格替尼)为口服片剂(60毫克)，适用于携带HER2酪氨酸激酶结构域(TKD)激活突变的不可切除或转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者，且此前已接受全身治疗。对于体重90公斤或以上的患者，建议起始剂量为180毫克，每日一次；对于体重低于90公斤的患者，建议起始剂量为120毫克，每日一次。治疗应持续至病情进展或出现不可接受的毒性反应。
毒性反应剂量调整
对于无法耐受治疗的患者，建议逐步减少剂量。每日180毫克的方案可降至120毫克，必要时再降至60毫克。如果在最低耐受剂量下仍出现毒性反应，则应永久停止治疗。同样，起始剂量为 120毫克的患者，可降至60毫克，如果需要进一步减量，则应停止治疗。
特定不良事件需要量身定制的管理。左心室功能障碍患者可暂停治疗直至康复，并根据病情严重程度和恢复时间以相同剂量或减量恢复用药。出现症状性心力衰竭则需永久停药。间质性肺疾病或肺炎也需要中断治疗，3-4级事件或复发性毒性反应则需永久停药。腹泻患者需开始支持性止泻治疗，持续性或严重病例则需暂停或减量。其他3级毒性反应通常需要中断治疗并在康复后减量，而4级反应则需要永久停药。
宗格替尼如何服用？
口服，可与食物同服或单独服用。药片应整片用水送服，切勿掰开、压碎或咀嚼。
如果漏服一次剂量且间隔时间少于12小时，患者应尽快服用。如果间隔时间超过12小时，则应跳过漏服剂量，并继续进行下次给药。如果服用宗格替尼后出现呕吐，则不应服用额外剂量，而应在常规时间服用下次剂量。
宗格替尼治疗期间应避免哪些事项？
接受宗格替尼治疗的患者应遵循特定的预防措施，以优化安全性和疗效。应避免食用葡萄柚、塞维利亚橙及其果汁，因为这些水果和果汁会抑制参与宗格替尼代谢的肝酶，从而可能增加全身暴露量和不良反应的风险。
同时使用强效诱导或抑制CYP3A4的药物或补充剂可能会改变宗格替尼的血浆浓度，从而降低疗效或增加毒性。患者在开始治疗前，务必向其医疗团队提供处方药、非处方药和草药产品的详尽清单。
由于可能增加肝毒性，应尽量减少过量饮酒。宗格替尼禁用于妊娠期和哺乳期，因为存在胎儿损害风险，并且可能进入母乳。
出现治疗相关头晕、疲劳或视觉障碍的患者应避免驾驶或操作机器，直至这些症状缓解。遵守这些预防措施有助于安全使用宗格替尼，并最大限度地提高临床疗效，同时最大限度地降低严重并发症的风险。
宗格替尼的长期疗效
宗格替尼对HER2酪氨酸激酶结构域突变型非鳞状非小细胞肺癌患者的临床获益体现在缓解率和缓解持续时间上。在关键的Beamion LUNG-1试验中，既往接受过全身治疗的患者在开始治疗后不久就表现出显著的肿瘤缩小。中位缓解持续时间显著，相当一部分患者的肿瘤控制时间长达六个月或更长时间，尤其是在那些既往未接受过 HER2 靶向治疗的患者中。
许多患者对宗格替尼的缓解往往能够持续，但随着肿瘤逐渐产生耐药机制，最终可能会出现疾病进展。通过影像学和临床评估进行持续监测对于评估持续获益和确定合适的治疗持续时间至关重要。早期干预不良反应或调整剂量可以帮助患者维持治疗并最大限度地延长临床缓解时间。
总体而言，宗格替尼表现出强劲的早期疗效，其缓解时间可持续数月，为这一基因定义的 NSCLC人群提供了一个重要的靶向治疗选择。
正在进行的宗格替尼临床试验
Beamion BCGC-1试验（NCT06324357）是一项Ib/II期研究，旨在评估宗格替尼对晚期HER2阳性癌症（包括转移性乳腺癌、胃癌、胃食管交界处腺癌和食管腺癌）成人患者的安全性、耐受性和有效性。该研究测试了宗格替尼单独治疗以及与trastuzumab deruxtecan、trastuzumab emtansine或曲妥珠单抗联合卡培他滨的疗效。
该研究旨在确定最佳剂量，并评估该药物是否能够缩小既往治疗失败患者的肿瘤。参与者接受周期性治疗，并通过影像学和临床评估进行监测。该试验于2024年6月启动，计划招募约582名患者，预计于2029年9月完成。
Beamion PANTUMOR-1试验（NCT06581432）是一项II期多中心研究，旨在评估宗格替尼对HER2变异晚期癌症成年患者的安全性和有效性，尤其针对既往治疗失败的患者。参与者根据癌症类型和具体的HER2变异情况被分配到多个组，每日接受宗格替尼治疗。只要患者获益且能够耐受治疗，治疗就会持续进行。
在整个研究过程中，参与者将接受定期评估，包括影像学检查以监测肿瘤大小和扩散情况，以及常规评估以追踪安全性和任何不良反应。
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