2021年5月29日，美国FDA宣布加速批准Lumakras（Sotorasib）上市，用于治疗肿瘤携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这些患者至少接受过一种前期全身性治疗。这是全球首款靶向特定KRAS基因突变的抗癌疗法。
NSCLC患者含有原癌基因突变，其中KRAS是最常见的突变基因，KRAS突变约占非小细胞肺癌突变25%。KRAS G12C是一种特定的KRAS亚突变，是第12个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代，可能导致包括吉非替尼、厄洛替尼、克唑替尼等在内的多种靶向药耐药。KRAS G12C约占所有KRAS突变的44％，其在NSCLC中最常见，约占13％，也就是说每8个NSCLC患者，就有一个为KRAS G12C突变。其次是大肠腺癌占3-4%，胰腺癌占2％，全球每年超过100000人确诊为KRAS G12C突变。
Lumakras是特异性靶向KRAS G12C突变体的共价抑制剂，它通过与KRAS G12C突变体结合，将KRAS锁死在失活状态，从而不可逆地抑制KRAS的活性。本次FDA的批准是基于CodeBreaK 100临床试验的数据，在接受免疫检查点抑制剂和/或铂类化学疗法治疗的124例患有疾病进展的局部晚期或转移性KRAS G12C突变的NSCLC患者中，研究人员评估了Lumakras的疗效。试验结果显示，接受剂量为960 mg的Lumakras治疗的患者的总缓解率为36%（95% CI：28-45），疾病控制率达到81%（95% CI：73-87），中位缓解持续时间为10个月。
Lumakras包装图片
【生产企业】: Amgen制药
【规格】：长方形薄膜包衣片剂，120 mg，黄色，速释，，一侧印有“AMG”，另一侧印有“120”。
【商标】: Lumakras
【通用名】: Sotorasib
【贮藏】:
将Lumakras储存在20℃至25℃的室温下。
药瓶有防儿童开启的盖子。
将所有药物放在儿童和宠物接触不到的地方。
【Lumakras（sotorasib）AMG 510 适应症】
Lumakras是一种用于治疗成人非小细胞肺癌(NSCLC)的处方药：已扩散到身体其他部位或无法通过手术切除的非小细胞肺癌，其肿瘤具有异常KRAS G12C基因，并且至少接受过一次癌症治疗。您的医生将对您进行测试，以确保Lumakras适合您。尚不清楚这种药物对儿童是否安全有效。
【Lumakras（sotorasib）AMG 510 推荐剂量和给药方法】
1.患者选择
根据肿瘤或血浆标本中KRAS G12C突变的存在，选择使用Lumakras治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌的患者。如果在血浆样本中没有检测到突变，测试肿瘤组织。
2.在开始治疗之前，请告知您的医生您的所有医疗状况，包括您是否：
1）有肝脏问题
2）有非肺癌的肺部或呼吸问题
3）怀孕或计划怀孕：目前还不知道Lumakras是否会伤害婴儿
4）正在哺乳或计划哺乳：不知道Lumakras是否进入母乳，在治疗期间和最后一次给药后的1周内，不要母乳喂养。
5）告诉您的医生您服用的所有药物，包括处方药和非处方药、维生素、膳食和草药补充剂。Lumakras可以影响其他一些药物的药效，而其他一些药物可以影响Lumakras的药效。尤其是如果您在治疗过程中服用抗酸剂，包括质子泵抑制剂或H2阻滞剂，请告诉您的医生。如果您不确定，也请咨询您的医生。
3.推荐剂量
每日一次，口服960mg（8片/120mg），随餐或不随餐。
4.服药方法
1）按照您的医生告诉您的那样服用Lumakras不要擅自改变剂量或停止服用Lumakras。
2）每天大概在同一时间服用1次Lumakras片剂，随餐或不随餐均可。
3)吞服整个药片，不要咀嚼、压碎或掰开药片。
4)如果您不能吞下整片药片：将您的每日剂量放入一杯120mL的非碳酸室温水中，不要压碎药片，不要使用任何其他液体，直到药片变成小块(药片不会完全溶解)；混合物的颜色可以是淡黄色到亮黄色；立即或在制备后2小时内饮用片剂和水的混合物，不要咀嚼药片；在玻璃杯中再加入120mL的水并饮用，以确保您已经服用了全部剂量；如果您没有立即饮用药物混合物，请在饮用前再次搅拌均匀。
5)如果您服用抗酸剂，请在服用抗酸剂前4小时或10小时服用Lumakras。
6)如果您错过了一剂Lumakras，请尽快服用。如果已经超过6小时，不要服用该剂量。在第二天的固定时间服用下一剂。不要同时服用2剂来弥补错过的剂量。
7)如果您在服用一剂后呕吐，请不要服用额外的剂量。在第二天的固定时间服用下一剂。
5.根据不良反应调整剂量
Lumakras减量水平总结在表1中，如果出现不良反应，最多允许减少两次剂量。如果患者不能耐受每日一次240mg的最低剂量，则停止使用Lumakras。
表1 . Lumakras剂量减少推荐表
|
剂量减少水平 |
剂量 |
|
第一次剂量减少 |
480毫克(4片)每日一次 |
|
第二次剂量减少 |
240毫克(2片)每日一次 |
【Lumakras（sotorasib）AMG 510 的警告和注意事项】
1.肝毒性
在Lumakras开始前监测肝功能(ALT、AST和总胆红素)，治疗前3个月每3周进行一次，然后每月一次或根据临床需要进行一次，在出现转氨酶和/或胆红素升高的患者中进行更频繁的检测。根据不良反应的严重程度，保留、减少剂量或永久停用Lumakras。
2.间质性肺病（ILD）/肺炎
监测患者是否出现新的或恶化的肺症状(如呼吸困难、咳嗽、发烧)，提示ILD/肺炎。对疑似ILD/肺炎的患者立即停用Lumakras。
【Lumakras（sotorasib）AMG 510 禁忌症】
无
【Lumakras（sotorasib）AMG 510 不良反应】
Lumakras可能导致严重的副作用，包括：
1.肝脏问题。Lumakras可能会导致肝脏血液检查结果异常。您的医生应该在开始之前和治疗期间进行血液测试，以检查您的肝功能。如果您出现任何肝脏问题的迹象或症状，请正确告知您的医生，症状包括：您的皮肤或眼睛的白色部分变黄(黄疸)；“茶色”尿、大便颜色变浅；虚弱；呕吐；食欲不振或瘀伤；腹部右侧疼痛或触痛；肺部或呼吸问题。
2.Lumakras可能会导致肺部炎症，从而导致死亡。如果您有新的或恶化的呼吸急促、咳嗽或发烧，请告诉您的医生。如果出现副作用，您的医生可能会改变您的剂量、暂时停止或永久停止治疗。
最常见的副作用包括：
腹泻
肌肉或骨骼疼痛
恶心
疲劳
肝脏问题
咳嗽
肝功能检查的变化
某些其他血液检查的变化
【Lumakras（sotorasib）AMG 510 在特殊人群中使用】
1.妊娠
没有关于孕妇使用Lumakras的可用数据。在大鼠和兔胚胎-胎儿发育研究中，口服Lumakras在高达960mg临床剂量下不会造成不利的发育影响或胚胎致死。在美国普通人群中，临床公认妊娠中主要出生缺陷和流产的背景风险估计分别为2%至4%和15%至20%。
2.哺乳
没有关于Lumakras或其代谢物在母乳中的存在、对母乳喂养的儿童的影响或对泌乳有影响的数据。由于母乳喂养的儿童可能出现严重的不良反应，建议妇女在使用Lumakras治疗期间和最后一次给药后1周内不要母乳喂养。
3.儿科使用
Lumakras的安全性和有效性尚未在儿科患者中得到证实。
4.老年用药
在CodeBreaK 100中每天口服一次Lumakras 960mg的357名任何肿瘤类型的患者中，46%为65岁及以上，10%为75岁及以上。在老年患者和年轻患者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异。
【Lumakras（sotorasib）AMG 510 药物相互作用】
1.抗酸剂
避免与质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂合用。如果抗酸剂无法避免，在使用抗酸剂前4小时或后10小时服用Lumakras。
2.强CYP3A4诱导剂
避免与强CYP3A4诱导剂合用。
3.CYP3A4底物
避免与CYP3A 4底物共同给药，因为最小的浓度变化可能导致底物治疗失败。如果不能避免共同给药，根据其处方信息调整剂量。
4.P-gp底物:
避免与P-gp底物共同给药，因为最小的浓度变化可能导致严重的毒性。如果不能避免共同给药，根据其处方信息减少剂量。
【Lumakras（sotorasib）AMG 510 一般描述】
Sotorasib是RAS GTPase家族的抑制剂。分子式为C30H30F2N6O3，分子量为560.6 g/mol。Sotorasib的化学名称是6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-(1M)-1-[4-甲基-2-(丙-2-基)吡啶-3-基]-4-[(2S)-2-甲基-4-(丙-2-烯基)哌嗪-1-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮。Sotorasib的化学结构如下所示：
Sotorasib的pKa值为8.06和4.56。Sotorasib在水介质中的溶解度在1.2至6.8的范围内从1.3 mg/mL下降至0.03 mg/mL。Lumakras为口服薄膜衣片。
【Lumakras（sotorasib）AMG 510 作用机制】
Sotorasib是KRAS G12C的抑制剂，KRAS G12C是KRAS RAS GTPase的肿瘤限制性突变致癌形式。Sotorasib与KRAS G12C独特的半胱氨酸形成不可逆的共价键，将蛋白质锁定在非活性状态，防止下游信号传递而不影响野生型KRAS。Sotorasib仅在KRAS G12C肿瘤细胞系中阻断KRAS信号，抑制细胞生长，并促进细胞凋亡。索托拉西在体外和体内抑制KRAS G12C，具有最小的可检测的非靶活性。在小鼠肿瘤异种移植模型中，Sotorasib治疗导致肿瘤消退和延长生存期，并且在KRAS G12C模型中与抗肿瘤免疫相关。
【Lumakras（sotorasib）AMG 510 处方组成】
活性成分：Sotorasib
非活性成分：微晶纤维素，乳糖一水合物，交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。
片剂薄膜包衣材料：聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石和氧化铁黄。
【患者资讯资料】
1.有时开药的目的不在患者信息手册中列出，不要在没有处方的情况下使用这种药物，不要把它给其他人，即使他们有和你一样的症状。
2.肝毒性：建议患者立即联系其医生，了解肝功能障碍的症状和体征。
3.间质性肺病(ILD)/肺炎：建议患者立即联系医生，报告新的或恶化的呼吸系统症状。
4.哺乳期：建议妇女在使用Lumakras治疗期间和最后一次给药后1周内不要母乳喂养。
5. 药物相互作用：建议患者告知其医生所有合并用药，包括处方药、非处方药、维生素、饮食和草药产品。告知患者在服用Lumakras时避免使用质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂。如果不能避免与抗酸剂共同给药，告知患者在局部作用的抗酸剂之前4小时或之后10小时服用Lumakras。
6.错过的剂量：如果一剂Lumakras错过超过6小时，第二天按处方继续治疗。
信息来源：
[1]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-lung-cancer-mutation-previously-considered-resistant-drug
[2] https://www.drugs.com/lumakras.html
[3]https://wwwext.amgen.com/
注：药品如有新包装,以新包装为准。以上资讯为高等医药院校的学生志愿者翻译（如有错漏，请帮忙指正）,仅供医护人员内部讨论,不作任何用药依据,具体用药指引,请咨询主治医师。
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