在具有FGFR2基因融合或重排且先前接受过治疗的局部晚期或转移性胆管癌患者中，FGFR抑制剂Infigratinib显示出有希望的临床活性和可控制的安全性特征。2期试验(NCT02150967)的研究人员认为，发表在《柳叶刀》胃肠病学和肝病学杂志上的数据代表了治疗该疾病的一种新手段。
研究结果显示，在中位随访10.6个月(范围:6.2-15.6)时，盲法独立中心审查(BICR)评估的Infigratinib客观应答率(ORR)为23.1% (95% CI 15.6%-32.2%)。这些发现包括1例完全缓解(CR；1%)和24例部分缓解(PRs；22%)。
研究作者写道:“Infigratinib作为二线或后期治疗给药，代表了胆管癌和FGFR2融合或重排患者的潜在新治疗选择。”
在美国，对于局部晚期或转移性胆管癌患者，一线治疗的护理标准是吉西他滨联合顺铂化疗。二线治疗方案包括FOLFOX和基于吉西他滨或氟尿嘧啶的联合治疗，尽管在这种情况下缺乏具体建议的证据。此外，研究者已经确定了与特定胆管癌亚型发展相关的分子驱动因素，如FGFR突变，二线化疗方案对具有这些突变的患者的疗效有限。
先前对FGFR抑制剂进行的1期和2期试验显示，FGFR2突变型胆管癌患者中存在单药完全缓解和部分缓解，且通过FGFR2突变产生治疗耐药性。这进一步支持利用FGFR2融合体作为分子选择患者的治疗靶点。
FDA已针对该患者群体批准了FGFR抑制剂erdafitinib (Balversa)和pemigatinib (Pemazyre)。该机构于2021年4月授予第三种FGFR抑制剂futibatinib突破性治疗称号。然而，研究者希望开发更多的药物来解决FGFR突变的异质性和耐药机制的出现。
Infigratinib 是一种有效的、选择性的 FGFR ATP 竞争性抑制剂，具有个位数的纳摩尔抑制浓度值。此外，该药物在早期临床研究中显示了针对FGFR突变肿瘤的单一药物活性和可控制的安全性。因此，研究人员试图评估infigratinib在含有FGFR2突变，并且以前接受过基于吉西他滨的化疗的局部晚期或转移性胆管癌患者中的抗肿瘤活性。
研究人员正在多个国家地区的 18 个学术中心和医院进行 3 组、2 期、开放标签、多中心试验。 队列 1 由之前未接受过选择性 FGFR 抑制剂的 FGFR2 融合或重排患者组成。队列 2 将包括具有 FGFR1 突变和融合或重排、FGFR3 突变和融合或重排、或 FGFR2 突变的患者，这些患者以前未接受过 FGFR 抑制剂。最后，队列3将招募先前接受过 FGFR 抑制剂而非 infigratinib 治疗的 FGFR2 融合或重排患者。
具有组织学或细胞学证实的具有 FGFR2 融合或重排的胆管癌的成年人符合队列 1 的条件。还要求符合条件的患者至少接受过1次基于吉西他滨的晚期或转移性疾病治疗方案，并记录该方案后的进展或因毒性、ECOG表现状态为1或更低以及可测量的疾病而从该方案中停药。
患有胆囊癌或壶腹癌的患者不符合条件。此外，以前或现在接受过丝裂原活化蛋白激酶抑制剂infigratinib或另一种选择性FGFR抑制剂治疗的患者，以及那些有与潜在疾病相关的神经症状需要增加皮质类固醇剂量的患者，角膜或视网膜疾病的现有迹象，或广泛组织钙化的历史或现有迹象的患者，都不能入选。
患者被分配到125mg每日一次口服infigratinib，连续 21 天，以 28 天为周期，直到疾病进展、不耐受、撤回准许或死亡。为了控制不良反应，允许患者进行长达14天的剂量调整和/或中断治疗。
本研究的主要终点为BICR评估的ORR。次要终点包括研究者评估的ORR、BICR评估和研究者评估的最佳总体应答、BICR评估和研究者评估的疾病控制率(DCR)、应答时间(TTR)、BICR评估和研究者评估的无进展生存期(PFS)、总体生存率(OS)、安全性和耐受性。
在纳入本研究队列1的108名患者中，中位年龄为53岁(范围，44-64岁)，大多数为女性(62%)、白人(72%)和北美人(71%)。57%的患者ECOG表现状态为1，99%的患者为IV期疾病。此外，69%的患者有肺肝外转移，57%有淋巴结转移，26%有骨转移，15%有腹膜或腹水转移，33%有其他部位转移。此外，63%的患者有2个或以上的转移部位，46%的患者接受了1个或以上的既往治疗。
中位TTR为3.6个月(范围，1.8-3.8)，中位应答持续时间(DOR)为5.0个月(范围，3.7-9.3)。DCR为84.3% (95% CI，76.0%-90.6%)。研究者评估的ORR为30.6% (95% CI，22.1%-40.2%)，研究者评估的DOR中位值为6.0个月(范围，4.9-9.2)。BICR评估与研究者评估的确认应答的不一致率为20.4%。
在数据截止时，PFS的中位值为7.3个月(95% CI，5.6-7.6)，OS的中位值为12.2个月(95% CI，10.7-14.9)。此外，infigratinib治疗的中位持续时间为5.5个月(范围，3.5-8.7)。
就安全性而言，任何级别的治疗引发的最常见AE(TEAEs)为高磷血症(77%)、口腔炎(55%)、疲劳(40%)、脱发(38%)和干眼(34%)。56%的患者发生3级TEAEs，其中最常见的为口腔炎(15%)、低钠血症(13%)和低磷血症(12%)。首次出现高磷血症的中位时间为8天(范围，8-15)，无患者因高磷血症而中断治疗。
总体而言，60%的患者出现导致剂量减少的不良事件，64%的患者出现需要中断剂量的不良事件。
研究作者总结道:“本研究队列2和3的结果将进一步阐明infigratinib在胆管癌和FGFR1和FGFR3融合和重排、FGFR1、FGFR2和FGFR3突变患者以及之前接受过infigratinib以外的FGFR抑制剂治疗的患者中的作用。”。
参考来源：
1.Infigratinib Shows Promising Early Activity in FGFR2-Altered Cholangiocarcinoma
2.Javle M, Roychowdhury S, Kelley RK, et al. Infigratinib (BGJ398) in previously treated patients with advanced or metastatic cholangiocarcinoma with FGFR2 fusions or rearrangements: mature results from a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study.柳叶刀胃肠病肝病。2021年8月3日在网上发布。
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