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拜耳Adempas用于经PDE5i治疗反应不足的肺动脉高压(PAH)患者IV期临床成功

[ 人气:65 | 日期: 2020-09-10 | 返回 | 打印 ]

9月7日,拜耳在2020年欧洲呼吸学会(ERS)虚拟年会上公布了IV期研究REPLACE的积极结果。在该研究中,中度风险的肺动脉高压(PAH)成人患者对于接受磷酸二酯酶-5抑制剂(PDE5i)治疗反应不足后转为Adempasriociguat利奥西呱)治疗,具体数据显示,41%过渡到Adempas治疗的患者在没有临床恶化的情况下实现了临床改善,而PDE5i治疗组实现临床改善的患者为20%(比值比[OR]=2.78,95%CI [1.53-5.06];p=0.0007),研究达到了复合主要终点。

拜耳Adempas用于经PDE5i治疗反应不足的肺动脉高压(PAH)患者IV期临床成功_香港济民药业

据悉,REPLACE是一项前瞻性的全球、多中心、双臂、随机、对照、开放标签IV期研究。这项为期24周的研究评估了226例PAH患者从PDE5i治疗过渡到riociguat的临床效果,这些患者对PDE5i(西地那非或他达拉非)单药治疗或与内皮素受体拮抗剂(ERA)联合治疗的临床反应不足。同时,该研究包括了接受PDE-5i单药治疗或与ERA联合用药治疗仍处于中度风险的PAH患者。世界卫生组织功能等级(WHO FC)III定义的中度风险为接受了基于欧洲心脏病学会/欧洲呼吸学会(ESC/ERS)治疗指南规定的稳定剂量PDE5i以及ERA治疗,患者6分钟步行距离(6MWD)为165-440m。

该研究由盲法、集中判定的复合主要终点为在没有临床恶化(涉及因任何原因导致死亡、PAH恶化或疾病进展而住院治疗)的情况下,第24周患者的临床改善,包括以下两项指标:6MWD较基线增加≥10%/≥30 m,WHO FC I/II或NT-proBNP较基线减少≥30%。6分钟步行距离和WHO FC使用盲法评估,临床恶化事件被独立判定。

此外,该研究中riociguat最常见的不良事件(AEs)通常与关键性研究PATENT中的所见一致。拜尔介绍,为期12周的多中心、双盲、随机、安慰剂对照、关键性PATENT-1研究,旨在观察riociguat治疗未接受过治疗或接受ERA治疗或前列腺素类药物(口服、吸入或皮下注射)预治疗的PAH成年患者(n=443)的有效性和安全性。研究显示,与安慰剂相比,riociguat治疗组最常见(≥3%)AEs的发生率是头痛(27%对18%)、消化不良/胃炎(21%对8%)、头晕(20%对13%)、恶心(14%对11%)、腹泻(12%对8%)、低血压(10%对4%)、呕吐(10%对7%)、贫血(7%对2%)、胃食管反流病(5%对2%)和便秘(5%对1%)。与安慰剂组相比,riociguat治疗其他的常见AEs是心悸、鼻塞、鼻出血、吞咽困难、腹胀和周围水肿。

PAH是指从心脏右侧到肺部的动脉压力升高,是由肺动脉壁异常引起的,典型症状包括劳累时呼吸急促、疲劳、虚弱、胸痛和晕厥。在健康个体中,一氧化氮(NO)作为血管平滑肌细胞的信号分子,诱导血管舒张。NO与可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)结合,介导二级信使环鸟苷酸单磷酸(cGMP)的合成。合成的cGMP作为第二信使,激活cGMP依赖性蛋白激酶来调节细胞内钙离子浓度,改变肌动蛋白-肌球蛋白的收缩性,从而导致血管扩张。NO是由内皮型一氧化氮合酶(eNOS)产生的,而肺动脉高压患者eNOS水平降低。这导致内皮细胞源性NO水平总体较低,平滑肌细胞血管舒张功能降低。NO还可降低肺平滑肌细胞的生长并拮抗血小板抑制,血小板抑制在PAH的发病机制中起关键作用。与NO-和haem独立的sGC激活剂(如cinacguat)相比,sGC刺激剂riocicuat直接刺激不依赖NO的sGC活性,并与NO协同作用产生抗聚集、抗增殖和血管舒张作用。


拜耳Adempas用于经PDE5i治疗反应不足的肺动脉高压(PAH)患者IV期临床成功_香港济民药业

Riociguat分子结构(图片来源:维基百科)

Riociguat是拜耳和默沙东合作研发的首款sGC调节剂,也是在美国获得批准用于两种类型PAH(WHO规定的第1组和第4组)的唯一治疗方法。2013年10月,美国FDA批准riociguat用于治疗PAH患者,以及术后无法手术或持续性/复发性CTEPH患者。2014年,riociguat在日本获得批准。但拜耳警告,riociguat具有胚胎-胎儿毒性,不能用于孕妇。对于有生殖能力的女性,在治疗开始前、治疗期间每月和停止治疗后一个月必须避免妊娠。

文章来源:新浪医药



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