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哪种患者使用Tagrix奥西替尼(9291)更高效?

[ 人气:171 | 日期: 2020-10-28 | 返回 | 打印 ]

       Tagrix奥希替尼(9291)在临床前数据和160 mg的临床研究中显示出了对难治性软脑膜转移瘤(LM)的有希望的疗效,但标准剂量80 mg的数据有限。入选经典表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)衰竭后疑似LM的T790M阳性患者。
 
  我们调查了13例患者(5例确诊和8例可能的LM病例)。在5例中枢神经系统(CNS)内外有T790M的确诊病例中,奥希替尼对两种病变均有效,脑脊液(CSF)清除癌细胞并敏感/ T790M突变。在三例确诊的病例中,没有CSF T790M的额外CNS T790M,在奥希替尼起始后,癌细胞和CSF中的敏感突变仍然存在。所有13名患者的中位无进展生存期为7.2个月。尽管表现不佳,但奥希替尼的耐受性总体良好,但在一名患者中证实了间质性肺疾病(2级)。根据来自13例患者的25个样本,奥希替尼CSF渗透率为2.5±0.3%。
 
  结论:奥希替尼80 mg是经典EGFR-TKI失败后难治性LM的有用治疗选择。在CSF T790M阳性病例中似乎更有效。
 
  我们的研究表明标准剂量的奥希替尼(80毫克)对T790M阳性EGFR突变的NSCLC患者难治性LM的疗效和安全性。它在两个CSF T790M阳性确诊病例中特别有效,并且在响应持续过程中证实了癌细胞的CSF清除和敏感/ T790M突变。相反,在3例CSF T790M阴性定性病例中,奥希替尼启动后,CSF癌细胞和敏感突变仍保持连续阳性。Yang等(2017)证实了大剂量(160毫克)奥希替尼对CSF T790M阳性患者难治性LM的疗效。值得注意的是,仅在他们研究的两名CSF T790M阳性患者中证实了CSF清除率。这些结果表明,奥希替尼在CSF T790M阳性患者中具有优越的疗效。
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  观察到一个ILD(2级),但尽管LM的PS人群较差,但奥希替尼通常是安全的。尽管阿法替尼和大剂量厄洛替尼可能对难治性LM有效,但它们的毒性可能不适用于LM较差的PS。在三例CSF T790M阴性的确诊病例中,奥希替尼可以控制疾病约5个月,并且在没有CSF清除的情况下耐受良好。因此,奥希替尼可能是患有LM的PS较差患者的合适选择。
 
  我们的研究结果估计,奥希替尼的CSF渗透率为2.5±0.3%。EGFR-TKI渗透性差是中枢神经系统“药代动力学衰竭”的主要原因。据报道,经典EGFR-TKIs的脑脊液渗透率为0.7-2.8%(Pareek等,2016)。其中,厄洛替尼对难治性LM有效(Grommes等,2011;Hata等,2011)。在我们的研究中,奥希替尼的CSF渗透率与厄洛替尼相当。从药代动力学的角度来看,奥希替尼可能是LM的合理选择。
 
  我们的研究有一些局限性。首先,样本量很小。但是,对难治性LM患者进行大规模研究非常困难。实际上,只有少数病例报告已经发表(Takeda等,2017)。其次,我们不能直接将160毫克的临床试验数据与80毫克的结果进行比较。先前的奥希替尼160 mg试验估计脑脊液渗透率更高(16%)(Yang等,2017)比我们的结果更好,并且向中枢神经系统提供更高的剂量可能更好。但是,奥希替尼160 mg在临床实践中不可用,其渗透率基于不同的定义。尽管先前的研究使用相同的方法(LC-MS / MS)并显示了相似的脑脊液和奥希替尼血浆浓度(Planchard等,2016;Yang等,2017),他们的研究假设血浆游离奥希替尼的比例为5.3%,并采用血浆游离奥希替尼作为分母。我们决定包括所有血浆奥希替尼,因为尚无血浆游离奥希替尼的准确测量方法。这个剂量是有效和安全的;23例患者中有10例显示放射学改善,所有AE均为½级,研究中除1例3级腹泻和恶心外,与我们的发现相当。
 
  总之,与经典的EGFR-TKIs相比,80 mg的奥希替尼具有相似或更高的CSF渗透率,是T790M阳性EGFR突变的NSCLC患者经典EGFR-TKI失败后难治性LM的重要治疗选择。在CSF T790M阳性病例中似乎更有效。有必要进行进一步的研究来评估标准剂量的奥希替尼治疗难治性LM的临床疗效。
 
 
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