2021年3月16日，默沙东宣布，美国FDA批准Welireg(belzutifan,贝组替凡)用于治疗无需立即手术的、与希佩尔·林道综合征(VHL综合征)相关的肾细胞癌(RCC)、中枢神经系统(CNS)血管母细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)成年患者。目前其适应症已扩大，包括用于治疗在接受程序性死亡受体-1(PD-1)或程序性死亡配体-1(PD-L1)抑制剂以及血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(VEGF-TKI)治疗后病情仍持续恶化的晚期肾细胞癌(RCC)成年患者；用于治疗12岁及以上患有局部晚期、不可切除或转移性嗜铬细胞瘤或副神经节瘤(PPGL)的成人和儿童患者。
【生产企业】：默沙东
【规格】：40mg/片；90片/瓶
【商标】：Welireg
【通用名】：belzutifan
【中文名】：贝组替凡
【性状】：本品为蓝色椭圆形、薄膜包衣片剂，一面凹刻“177 ”,另一面为平面
【贮藏】：原包装储存在20°C-25°C环境中，允许在15°C-30°C中短暂储存
【Welireg适应症和用途】
适用于治疗：
①希佩尔·林道综合征（VHL综合征，VHL病）：无需立即手术的、与VHL综合征相关的肾细胞癌(RCC)、中枢神经系统(CNS)血管母细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)成年患者。
②晚期肾细胞癌(RCC)：在接受程序性死亡受体-1(PD-1)或程序性死亡配体-1(PD-L1)抑制剂以及血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(VEGF-TKI)治疗后病情仍持续恶化的RCC成年患者。
③嗜铬细胞瘤或副神经节瘤(PPGL)：用于治疗12岁及以上患有局部晚期、不可切除或转移性PPGL的成人和儿童患者。
【Welireg用法用量】
每日一次，每次应每天在同一时间服用，可随餐或不随餐服用。建议患者整片吞服药片。吞咽前切勿咀嚼、碾碎或拆开药片
1)成年患者的推荐剂量为120mg，每日一次。
2)12岁及以上儿童患者的推荐剂量基于体重：①体重≥40kg患者：每日一次，每次口服120mg；②体重＜40kg患者：每日一次，每次口服80mg。
如果错过一次剂量，可在当天尽快补服。次日恢复正常的每日服用计划。请勿服用额外的药片来弥补错过的剂量。
如果在服用本品后任何时间出现呕吐，请勿再次服用。次日再服用下一次剂量。
表1、总结了针对不良反应的剂量调整。推荐的剂量调整如下：①第一次剂量调整：80mg，每日口服一次 ②第二次剂量调整：40mg，每日口服一次 ③第三次剂量调整：永久停用。
表1、针对不良反应的推荐剂量调整
【Welireg禁忌症】
暂无相关信息。
【Welireg不良反应】
1、VHL病：最常见的(≥25%)不良反应(包括实验室指标异常)是血红蛋白降低、疲劳、肌酐升高、头痛、头晕、血糖升高和恶心。
2、晚期肾细胞癌：最常见的(≥25%)不良反应，包括实验室指标异常为血红蛋白减少、疲劳、肌肉骨骼疼痛、肌酐增加、淋巴细胞减少、丙氨酸转氨酶增加、钠减少、钾增加和天冬氨酸转氨酶增加。
3、PPGL：最常见的(≥25%)不良反应(包括实验室指标异常)包括贫血、疲劳、肌肉骨骼疼痛、淋巴细胞减少、丙氨酸转氨酶升高、天冬氨酸转氨酶升高、钙升高、呼吸困难、钾升高、白细胞减少、头痛、碱性磷酸酶升高、头晕和恶心。
【Welireg警告和注意事项】
贫血：本品可导致严重贫血，需要输血。在治疗开始前和治疗期间定期监测贫血，并根据临床指征给患者输血。对于血红蛋白＜8g/dL的患者，停用本品直至血红蛋白≥8g/dL，然后然后根据贫血的严重程度，以相同或减少的剂量恢复用药或永久停用本品。对于危及生命的贫血或需要紧急干预的贫血，停用本品直到血红蛋白≥8g/dL，然后以减少的剂量恢复用药或永久停用。
缺氧：本品可导致严重缺氧，可能需要停药、输氧或住院治疗。在治疗开始前和治疗期间定期监测氧饱和度。对于运动后氧饱和度下降的患者(例如，脉搏血氧仪< 88%或PaO2 ≤55mmHg)，考虑停药，直到运动后脉搏血氧仪＞88%，然后以相同剂量或减少剂量恢复用药。对于静息时氧饱和度下降(例如脉搏血氧仪< 88%或PaO2 ≤55mmHg)或需要紧急干预，应停药直至缓解，以减少剂量恢复给药。对于危及生命的缺氧或反复发作的有症状的缺氧，应永久停用。建议患者若出现缺氧的体征和症状，立即联系医护人员。
胚胎-胎儿毒性：根据动物实验结果，怀孕的动物服用本品会对胎儿造成伤害。告知孕妇和有生殖潜力的女性患者接受本品治疗对胎儿的潜在风险。建议具有生殖潜力的女性患者在本品治疗期间以及最后一次给药后1周内使用有效的非激素避孕药，注意本品会导致一些激素避孕药无效。建议有生殖潜力女性伴侣的男性患者在本品治疗期间和最后一次给药后1周内使用有效的避孕措施。
【Welireg药物相互作用】
1. 其他药物对本品的影响：
UGT2B17或CYP2C19抑制剂：监测贫血和缺氧的体征和症状，并按照建议减少本品的剂量。合用会增加本品的暴露量，可能会增加本品不良反应的风险。
2. 本品对其他药物的影响：
CYP3A4底物：应避免本品与敏感的CYP3A4底物合用，因为浓度的最小降低可能导致底物的治疗失败。如果无法避免合用，则根据其处方信息增加敏感的CYP3A4底物剂量。本品与CYP3A4底物合用会降低CYP3A底物的浓度，这可能会降低这些底物的疗效。
激素避孕药：本品与激素避孕药合用可能导致避孕失败或突破性出血增加。
【Welireg特殊人群中的使用】
1、孕妇：根据动物研究的结果，孕妇服用本品可能会对胎儿造成伤害。应告知孕妇和具有生殖潜力的女性患者本品对胎儿的潜在风险。
2、哺乳：由于母乳喂养的儿童可能会出现严重的不良反应，建议哺乳期患者在服用本品治疗期间以及最后一次给药后1周内不要进行母乳喂养。
3、不孕症：可能损害男性和女性的生育能力。
4、儿科患者：治疗局部晚期、不可切除或转移性嗜铬细胞瘤或副神经节瘤的安全性和有效性已在12岁及以上的儿科患者中得到证实。12岁以下儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。
5、肾功能损伤患者：对于肾功能受损（包括终末期肾病）的患者，不建议调整威利瑞格的用药剂量。对于严重肾功能受损（通过MDRD估算，肾小球滤过率在15-29mL/min之间）的患者，应密切监测不良反应情况，并按照建议调整剂量。
6、肝功能损伤患者：对于轻度肝功能损害（总胆红素≤正常上限值，天冬氨酸氨基转移酶(AST)＞正常上限值，或总胆红素＞1至1.5倍正常上限值且任何AST水平升高）或中度肝功能损害（总胆红素在＞1.5倍正常上限值至≤3倍正常上限值范围内且任何AST水平升高或 Child-Pugh B级）的患者，不建议调整本品的剂量。尚未在严重肝功能损害（总胆红素＞1.5倍正常上限值且任何AST水平升高）的患者中进行过研究。对于中度和重度肝功能损害的患者，应监测不良反应的增加情况，并按照建议调整剂量。
双重UGT2B17和CYP2C19弱代谢者：对于双重UGT2B17和CYP2C19代谢不良的患者，本品的暴露风险更高，这可能会增加本品的不良反应风险。应监测双重UGT2B17和CYP2C19代谢不良患者的不良反应增加情况。
【Welireg一般描述及作用机制】
Welireg是缺氧诱导因子2α(HIF-2α)的抑制剂。HIF-2α 是一种转录因子，它通过调节促进适应缺氧环境的基因来参与氧气感知过程。在正常氧气水平下，HIF-2α会被VHL蛋白靶向进行泛素-蛋白酶体降解。如果VHL蛋白的功能缺失，HIF-2α 会变得稳定并积累。在稳定状态下，HIF-2α 会转移到细胞核内，并与缺氧诱导因子 1β（HIF-1β）相互作用，形成一个转录复合物，从而诱导下游基因的表达，包括与细胞增殖、血管生成和肿瘤生长相关的基因。Welireg与 HIF-2α 结合，在缺氧或 VHL 蛋白功能受损的情况下，Welireg会阻断 HIF-2α - HIF-1β 的相互作用，导致 HIF-2α 目标基因的转录和表达减少。
【Welireg患者资讯资料】
1. 告知患者本品可能会导致严重的贫血，可能需要输血治疗，且在治疗期间会定期监测红细胞水平。建议患者若出现任何疑似贫血的症状，应及时联系医护人员。见【警告与注意事项】
2. 告知患者本品可能会导致严重的缺氧症状，可能需要停药、输氧或住院治疗；并且在治疗期间会定期监测氧气水平。建议患者若出现任何疑似缺氧的症状，应及时联系医护人员。见【警告与注意事项】
3. 告知孕妇和女性对胎儿的潜在生殖风险。建议女性告知医护人员已知或疑似怀孕的情况。
4. 建议具有生殖潜力的女性患者在服用本品治疗期间以及最后一次给药后1周内使用有效的非激素避孕方法。建议有生育潜力女性伴侣的男性患者在服用本品治疗期间和最后一次给药后1周内使用有效的避孕措施。见【警告与注意事项】、【特殊人群中的使用】
5. 建议哺乳期女性患者在本品治疗期间以及最后一次给药后1周内不要进行母乳喂养。见【特殊人群中的使用】
6. 告知男性和女性患者本品可能会损害生育能力。见【特殊人群中的使用】
7. 指导患者每天同一时间服用本品(每天一次)，可随餐或不随餐服用，每片药片都应该整个吞下。
信息来源：
[1]https://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/w/welireg/welireg_pi.pdf
[2]https://www.drugs.com/welireg.html
[3]https://www.merck.com/news/merck-receives-priority-review-from-fda-for-new-drug-application-for-hif-2%CE%B1-inhibitor-belzutifan-mk-6482/
注：药品如有新包装,以新包装为准。以上说明书由香港济民药业翻译（如有错漏，请帮忙指正）,仅供医护人员内部讨论,不作任何用药依据,具体用药指引,请咨询主治医师。
如您发现本网站有文字编辑或内容错误，请点击此处发送(需要安装有foxmail或outlook支持)，
或发邮件至：info@pidrug.com，香港济民药业感谢您的到访！
欢迎您添加香港济民药业微信，或在公众号内留言。
