2020年10月7日，BioMarin制药公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已经批准了一项补充生物制品许可申请（sBLA），将Palynziq（pegvaliase-pqpz）注射剂的最大允许剂量增加为60 mg，用于治疗成人苯丙酮尿症（PKU）。之前，该药的最大允许剂量为40mg。该项批准是基于PRISM 3期研究中，有19％的研究参与者需要60mg剂量才能对Palynziq产生足够的反应。
【生产企业】BioMarin公司
【规格】注射液：2.5mg/0.5mL、10 mg/0.5mL和20mg/mL的单剂量预装注射器。
【商标】Palynziq
【通用名】pegvaliase-pqpz
【贮藏】
1、 在2℃至8℃的冰箱中，储存在原纸箱中，避免光照。
2、 不要冻结或摇晃。
3、 对于患者：如果需要，将Palynziq储存在原始纸盒中，储存在20℃至25℃之间，最长可储存30天。在纸箱上记录从冰箱中取出的日期。一旦在室温下储存，不要将产品放回冰箱。在室温下储存30天后，或在产品纸箱上的日期到期后，不要使用，以较早的日期为准。
【Palynziq适应症】
Palynziq可降低患有苯丙酮尿症(PKU)的成人患者的血苯丙氨酸浓度，这些患者在现有治疗中未控制的血苯丙氨酸浓度大于600微摩尔/升。
【Palynziq推荐剂量和给药方法】
一、 用药剂量
Palynziq治疗应由在PKU治疗方面经验丰富的医生进行。开始治疗前，测定基线血苯丙氨酸浓度。
1、 初始诱导剂量
Palynziq的推荐初始诱导剂量为2.5 mg，每周一次，持续4周。在医生的监督下给予初始剂量。
2、 剂量滴定
根据耐受性，在至少5周内逐步滴定Palynziq剂量，以达到根据表1每天一次皮下注射20 mg的剂量。
3、 维持剂量
在患者滴定至Palynziq的有效维持剂量之前，可能无法实现维持治疗反应。使用最低有效和耐受剂量的Palynziq。在整个治疗过程中，评估患者耐受性、血苯丙氨酸浓度、膳食蛋白质和苯丙氨酸摄入量。考虑到患者对Palynziq的耐受性和膳食蛋白质摄入量，使维持剂量个体化，以实现血苯丙氨酸控制(血苯丙氨酸浓度小于或等于600微摩尔/升)(见表1)。将Palynziq的剂量维持在20 mg，每天一次，持续至少24周。对于已经连续服用20 mg每日一次至少24周而未达到血苯丙氨酸控制的患者，考虑将Palynziq剂量增加至40 mg每日一次。对于已经连续服用40 mg每日一次至少16周而未达到血苯丙氨酸控制的患者，考虑将Palynziq剂量增加至最大60 mg每日一次。
4、 停用药物
连续治疗16周后仍未获得足够疗效的患者应停用Palynziq，最大剂量为60 mg，每日一次。
表1：推荐的给药方案
5、 低苯丙氨酸浓度时的减量
在Palynziq治疗的滴定和维持期间，患者的血液苯丙氨酸浓度可能低于30微摩尔/升。对于低于30微摩尔/升的血液苯丙氨酸浓度，可减少Palynziq的剂量和/或调整膳食蛋白质和苯丙氨酸摄入量，以将血液苯丙氨酸浓度维持在临床可接受的范围内并高于30微摩尔/升。
6、 过敏反应后再次给药
如果决定在过敏反应发作后再次给药，应在具备处理过敏反应能力的条件下，在过敏反应发作后进行首次给药，并在给药后密切观察患者至少60分钟。随后的剂量滴定应基于患者的耐受性和治疗反应。
7、 漏服剂量
如果漏服了一剂，请指导患者按计划服用下一剂，不要同时服用两剂Palynziq来弥补漏服剂量。
二、 血液苯丙氨酸监测和饮食
开始使用Palynziq治疗后，每4周获取一次血液苯丙氨酸浓度，直到确定维持剂量。确定维持剂量后，建议定期进行血苯丙氨酸监测，以评估血苯丙氨酸控制情况。在使用Palynziq治疗的整个过程中，监测患者的膳食蛋白质和苯丙氨酸摄入量，并根据血液苯丙氨酸浓度，根据需要建议患者调整膳食摄入量。
三、 术前用药法
对于过敏反应，根据个体患者的耐受性，考虑在使用Palynziq前使用H1受体拮抗剂、H2受体拮抗剂和/或退热药。
四、 用药指导
1.Palynziq的每支预装注射器均用于单次皮下注射。
2.给药前，目视检查Palynziq是否有颗粒物质和变色。Palynziq是一种澄清至微乳白色、无色至淡黄色的溶液。如果变色、混浊或存在颗粒物质，请丢弃。
3.在第一剂Palynziq之前，开出自动注射肾上腺素的处方，并指导患者如何识别过敏反应的体征和症状，如何正确使用自动注射肾上腺素，以及在使用后立即叫医生。
4.在具备处理过敏反应能力的医生的监督下，在过敏反应发作后进行首次给药和/或再次给药，并在注射后密切观察患者至少60分钟。在自我注射之前，确认患者有自我注射的能力。
5.对于在Palynziq治疗期间可能需要帮助识别和处理过敏反应的患者，考虑安排一名成人观察员。如该观察者应在每次Palynziq给药过程中和给药后至少60分钟内出现，应能够注射自动注射肾上腺素，并在使用时呼叫紧急医疗支持。
6.Palynziq的推荐注射部位为:大腿前中部和腹部，距离肚脐至少2英寸(5厘米)或者臀部顶部和上臂后部。
7.不要将Palynziq注射到痣、疤痕、胎记、瘀伤、皮疹或皮肤坚硬、柔软、发红、受损、烧伤、发炎或纹身的区域。检查注射部位有无发红、肿胀或触痛。
8.改变Palynziq的皮下注射部位。如果一剂Palynziq需要不止一次注射，则注射部位之间应至少相距2英寸。第二注射部位可以在身体的同一部位或身体的不同部位。
【Palynziq的警告和注意事项】
一、 过敏反应
在Palynziq的临床试验中报告的过敏反应的体征和症状包括晕厥、低血压、缺氧、呼吸困难、喘息、胸部不适/胸闷、心动过速、血管性水肿(面部、嘴唇、眼睛、舌头肿胀)、咽喉痛、皮肤潮红、皮疹、荨麻疹、瘙痒和胃肠道症状(呕吐、恶心、腹泻)。对于在Palynziq治疗期间可能需要帮助识别和处理过敏反应的患者，考虑安排一名成人观察员，该观察者应在Palynziq给药期间和给药后至少60分钟内在场，应能够注射自动注射肾上腺素，并在使用后呼叫紧急医疗支持。过敏反应需要立即使用自动注射肾上腺素治疗。给所有接受Palynziq治疗的患者开自动注射肾上腺素的处方，并指导患者在Palynziq治疗期间随时携带自动注射肾上腺素。在首次给药前，指导患者和观察者如何识别过敏反应的体征和症状，如何正确使用自动注射肾上腺素，以及在使用后立即寻求医疗护理。开Palynziq处方时，考虑与自动注射肾上腺素使用相关的风险。考虑过敏反应发作后再次服用Palynziq的风险和益处。如果决定再次服用Palynziq，则应在具备处理过敏反应能力的医生的监督下注射第一剂药物，并在给药后密切观察患者至少60分钟。随后的Palynziq剂量滴定应基于患者耐受性和治疗反应。根据个体患者的耐受性，在使用Palynziq之前，考虑预先使用H1受体拮抗剂、H2受体拮抗剂和/或退烧药。Palynziq只能通过REMS下的受限程序获得。
二、 Palynziq REMS计划
由于存在过敏反应的风险，Palynziq只能通过一个名为Palynziq REMS的REMS下的受限项目获得。Palynziq REMS的要求包括以下内容：处方医师必须通过注册该计划并完成培训，从而获得该计划的认证。处方医师必须使用Palynziq开具自动注射肾上腺素的处方。药房必须通过该计划的认证，并且必须仅向授权接受Palynziq的患者配药。患者必须参加该计划，并接受认证处方医生关于过敏反应风险的教育，以确保他们了解使用Palynziq治疗的风险和益处。服用Palynziq期间，患者必须随时准备好可自动注射的肾上腺素。
三、 其他过敏反应
在接受Palynziq治疗时可能发生过敏反应以外的超敏反应。根据个体患者的耐受性，在使用Palynziq之前，考虑预先使用H1受体拮抗剂、H2受体拮抗剂和/或退烧药。过敏反应的处理应基于反应的严重程度、反应的复发和医生的临床判断，可能包括剂量调整、暂时停药或使用抗组胺药、退烧药和/或皮质类固醇治疗。
【Palynziq禁忌症】
无相关信息
【Palynziq药物相互作用】
1、 Palynziq对其他聚乙二醇化产品的影响
在对患有PKU的成年患者进行的Palynziq单剂量研究中，两名同时接受醋酸甲羟孕酮混悬液(含PEG 3350的制剂)注射的患者出现了超敏反应。在Palynziq临床试验中，大多数患者在接受Palynziq治疗后产生了抗PEG IgM和IgG抗体。不同聚乙二醇化产品联合治疗的临床效果未知。监测接受Palynziq治疗以及同时接受其他聚乙二醇化产品治疗的患者的超敏反应，包括过敏反应。
【Palynziq不良反应】
1、 Palynziq可能会导致严重的副作用，包括：荨麻疹、呼吸困难、面部、嘴唇、舌头或喉咙肿胀、皮疹、瘙痒、意识模糊、头晕、头昏眼花、恶心、呕吐、腹泻、膀胱或肠道失控、心跳加快、喘息、胸闷、呼吸困难和脸红(发热、发红或刺痛)。如果您有上述任何症状，请立即就医。
2、 Palynziq最常见的副作用包括：咳嗽、鼻塞、口腔和咽喉疼痛、头晕、焦虑、低苯丙氨酸血液水平、可持续至少14天的扩散性皮肤反应(瘙痒、发红、皮疹)、头痛、关节痛、恶心、呕吐、胃痛、腹泻、疲劳以及注射部位的疼痛、触痛、瘀伤、发红、瘙痒或肿胀。
【Palynziq在特殊人群中使用】
1、 妊娠
根据对用Palynziq治疗的无PKU的怀孕动物的研究发现，当给孕妇施用Palynziq时，可能导致胎儿损伤。关于孕妇使用pegvaliase-pqpz的有限可用数据不足以说明药物相关的不良发育结果风险。患有苯丙酮尿症的妇女在妊娠期间苯丙氨酸浓度控制不佳会给胎儿带来风险，包括流产风险增加、重大出生缺陷(包括小头畸形、重大心脏畸形)、胎儿宫内发育迟缓和未来低智商智力残疾；因此，妊娠期间应密切监测苯丙氨酸浓度。告知孕妇对胎儿的潜在风险。
妊娠前和妊娠期间不受控制的血液苯丙氨酸浓度与不良妊娠结局和胎儿不良影响的风险增加相关。为了降低高苯丙氨酸血症引起的胎儿不良反应的风险，在怀孕期间和受孕前3个月内，血苯丙氨酸浓度应保持在120至360微摩尔/升之间。在接受Palynziq治疗的PKU孕妇中，孕期和产后苯丙氨酸浓度低于30微摩尔/升时的剂量调整可能与不良胎儿结局相关。在怀孕期间监测血液苯丙氨酸浓度，并调整Palynziq的剂量或修改膳食蛋白质和苯丙氨酸摄入量，以避免血液苯丙氨酸浓度低于30微摩尔/升。
2、 哺乳期
没有关于pegvaliase-pqpz在母乳中的存在、对母乳喂养婴儿的影响或对泌乳量的影响的数据。一项对大鼠进行的产前/产后研究表明，pegvaliase-pqpz存在于大鼠乳汁中，哺乳期服用pegvaliase-pqpz会降低幼鼠的体重和存活率。然而，在大鼠幼鼠中未检测到peg valase-pqpz的全身吸收。Palynziq可能导致母乳中苯丙氨酸浓度低。母乳喂养的发育和健康益处应与Palynziq治疗的临床需求以及Palynziq或潜在疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响一起考虑。监测接受Palynziq治疗的哺乳妇女的血苯丙氨酸浓度。
3、 儿科用药
尚未确定Palynziq在儿科患者中的安全性和有效性。
4、 老年人用药
Palynziq的临床研究不包括65岁及以上的患者。
【Palynziq一般描述】
Pegvaliase-pqpz是一种苯丙氨酸代谢酶，由重组苯丙氨酸解氨酶(rAvPAL)与N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)-甲氧基聚乙二醇(PEG)共轭组成。rAvPAL是在大肠杆菌细菌中生产的，所述大肠杆菌用含有衍生自变异鱼腥藻的苯丙氨酸解氨酶(PAL)基因的质粒转化。在rAvPAL生产过程中，发酵是在含有抗生素卡那霉素的营养培养基中进行的。然而，卡那霉素在生产过程中被清除，在最终产品中检测不到。rAvPAL是一种同源四聚体蛋白，每个单体的分子量为62 kD。为了产生pegvaliase-pqpz，平均9个20 kD PEG分子共价结合到rAvPAL的每个单体上。pegvaliase-pqpz (rAvPAL-PEG)的总分子量约为1000 kD。
用于皮下注射的Palynziq (pegvaliase-pqpz)注射液是一种澄清至微乳白色、无色至浅黄色、无菌、不含防腐剂的溶液，其配制pH值为6.6至7.4。Palynziq以单剂量预充式注射器提供，有三种剂量强度：2.5毫克/0.5毫升、10毫克/0.5毫升和20毫克/毫升。
【Palynziq作用机制】
pegvalase-pqpz是一种聚乙二醇化苯丙氨酸解氨酶(PAL )，可将苯丙氨酸转化为氨和反式肉桂酸。它替代了苯丙酮尿症患者苯丙氨酸羟化酶(PAH)活性的不足，并降低了血液苯丙氨酸浓度。
【Palynziq患者资讯资料】
1、 过敏反应和其他超敏反应：告知患者Palynziq可能会导致超敏反应，包括随时可能发生的过敏反应。指导患者识别过敏反应的体征和症状。指导患者在Palynziq治疗期间随身携带自动注射肾上腺素。指导患者正确使用自动注射肾上腺素治疗过敏反应。指导出现过敏反应的患者立即就医，停止治疗，仅在医生的指导下恢复治疗。
2、 Palynziq REMS计划：Palynziq只能通过名为Palynziq REMS的受限计划获得。告知患者以下值得注意的要求：患者必须加入Palynziq REMS。必须由经认证的处方医师对患者进行过敏反应风险教育，以确保他们了解使用Palynziq治疗的风险和益处。患者必须填写自动注射肾上腺素的处方，并随身携带。将向患者发放Palynziq患者卡，患者应始终随身携带。该卡描述了症状，如果出现症状，应提示患者立即就医。建议患者向其他医生出示Palynziq患者卡。Palynziq仅可从参与该计划的认证药房获得。
3、 给药建议：患者在整个Palynziq治疗过程中监测其膳食蛋白质和苯丙氨酸摄入量，并根据血液苯丙氨酸浓度按照医生的指导调整摄入量。在使用Palynziq时，指导患者使用无菌技术。告知患者医生将向他们或其护理人员展示如何准备注射Palynziq。建议患者不要注射到痣、疤痕、胎记、瘀伤、皮疹或皮肤坚硬、柔软、发红、受损、烧伤、发炎或有纹身的区域。建议患者轮换每剂药物的注射部位。建议患者检查注射部位的发红、肿胀和触痛情况，如果出现皮肤反应并且没有消除或恶化，请联系医生。
4、 怀孕：告知孕妇和女性生殖潜力对胎儿的潜在风险。建议女性告知其医生已知或疑似怀孕的情况。
信息来源：
[1]https://www.rxlist.com/palynziq-drug.htm#clinpharm [2]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-disco-burst-edition-fda-approval-Opzelura
[3] https://ndclist.com/ndc/68135-058#11-description
注：药品如有新包装,以新包装为准。以上资讯为高等医药院校的学生志愿者翻译（如有错漏，请帮忙指正）,仅供医护人员内部讨论,不作任何用药依据,具体用药指引,请咨询主治医师。
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