2023年6月22日，Sarepta Therapeutics制药公司宣布美国食品和药物管理局(FDA)已加速批准一次性基因疗法Elevidys (delandistrogene moxeparvovec-rokl)用于治疗4至5岁患有杜氏肌营养不良症(DMD)的儿科患者。该适应症的继续批准可能取决于在确认性试验中对临床益处的验证和描述。
值得一提的是，该药物成为首个用于治疗4-5岁儿童患有杜氏肌营养不良症的一次性基因疗法。
【生产企业】Sarepta Therapeutics制药公司
【规格】Elevidys为静脉输注用混悬剂，标称浓度为1.33 × 1013 vg/mL。Elevidys以定制的试剂盒提供，包含10至70个10 mL单剂量小瓶，每个试剂盒构成基于患者体重的剂量单位。
【商标】Elevidys
【通用名】delandistrogene moxeparvovec-rokl
【贮藏】Elevidys的运输和交付温度不超过零下60℃。直立存放在2℃至8℃的环境下，Elevidys可冷藏长达14天。不要重新冷冻。不要摇晃。一旦恢复到室温，不要放回冰箱。遵循当地的生物废弃物处理指南。
【Elevidys适应症】
Elevidys适用于4至5岁患有杜氏肌营养不良症(DMD)且DMD基因发生突变的门诊儿科患者的治疗。根据在接受Elevidys治疗的患者中观察到的Elevidys micro-dystrophin的表达，该适应症在加速审批下获得批准。该适应症的继续批准可能取决于在确认性试验中对临床益处的验证和描述。
【Elevidys推荐剂量和给药方法】
一、 患者选择
选择抗AAVrh74总结合抗体滴度< 1:400的患者进行Elevidys治疗。目前还没有FDA授权的检测AAVrh74总结合抗体的试验。目前可用的测试可能在准确性和设计上有所不同。
二、 剂量
Elevidys的推荐剂量为1.33 × 1014载体基因组/千克体重(或10ml/kg体重)。
Elevidys剂量(ml)=患者体重(公斤)x 10
倍增因子10代表每千克剂量(1.33 × 1014 vg/kg)除以每毫升Elevidys悬浮液的载体基因组拷贝数(1.33 × 1013 vg/mL)。
所需的Elevidys瓶数= Elevidys剂量(mL)除以10(四舍五入至最接近的瓶数)。
示例：计算19.6kg患者所需的容量，19.6kg × 10 = 196mL，所需的Elevidys药瓶数量= 196除以10，四舍五入到最接近的药瓶数量= 20个药瓶。
在注射Elevidys之前：
1.由于严重全身性免疫反应的风险增加，感染患者应推迟用药，直至感染消退。服用Elevidys时，不应出现明显的临床感染症状或体征。
2.评估肝功能。
3.获取血小板计数和肌钙蛋白-I水平。使用总结合抗体酶联免疫吸附试验(ELISA)测量基线抗AAVrh74抗体滴度。不建议抗AAVrh74总结合抗体滴度升高(≥1:400)的患者使用Elevidys。不建议再次使用Elevidys。对AAVrh74载体的免疫反应可使用Elevidys后发生。
4.为了降低与免疫反应相关的风险，应在注射Elevidys前1天开始使用皮质类固醇。按照适当的时间表开始皮质类固醇疗法(见表1)。这种方案建议在输注后至少60天内使用，除非有临床指征提前减量。表2列出了对使用Elevidys输注后出现肝功能异常的患者建议的皮质类固醇方案剂量调整。如果怀疑急性严重肝损伤，建议咨询医生。
5.对于之前在基线时服用皮质类固醇的患者，在2周或根据需要更长时间内逐渐减少额外的围绝经期皮质类固醇(回到基线皮质类固醇剂量)。对于基线时未服用皮质类固醇的患者，根据需要在4周或更长时间内逐渐停止服用皮质类固醇(回到无皮质类固醇状态)，并且皮质类固醇不应突然停用。
三、 制备
①一般注意事项
1、使用无菌技术准备Elevidys。
2、根据患者体重验证所需的Elevidys剂量。
3、确认试剂盒包含足够数量的药瓶，以便为患者准备Elevidys输液。
4、在给药前，只要悬浮液和容器允许，目视检查注射用药物是否有颗粒物质和变色。Elevidys可能含有白色至灰白色颗粒。
5、推荐的材料：60ml硅化聚丙烯注射器21号或更小的不锈钢针头
②准备Elevidys输液。
1、 使用前解冻Elevidys。当在冰箱中解冻时，Elevidys样品瓶在冰箱中(2℃至8℃)直立储存时可稳定长达14天。冷冻的Elevidys样品瓶从原包装中取出后，在室温(最高25℃)下放置约2小时后会解冻。
2、 检查样品瓶，确保在制备前没有冰晶。
3、 解冻后，轻轻旋转。不要摇晃。不要重新冷冻。不要放回冰箱。
4、 目视检查每瓶Elevidys。Elevidys是一种透明、无色的液体，可能有一些乳白色。Elevidys可能含有白色至灰白色颗粒。如果小瓶中的悬浮液混浊或变色，请勿使用。
5、 从小瓶上取下塑料翻盖，并用消毒剂(如酒精擦拭布)对橡胶塞进行消毒。
6、 从定制的Elevidys试剂盒中提供的每个小瓶中抽取10mL Elevidys(参见表7)。在准备Elevidys的过程中，不要使用过滤针。需要多个注射器来抽取所需的体积。排出注射器中的空气，并盖上注射器。
7、 给药前和给药过程中，将注射器保持在室温下。当直立储存时，密封的Elevidys解冻样品瓶在室温(最高25°C)下可稳定24小时。
四、 给药
推荐的用品和材料：注射器输液泵、0.2微米PES*在线过滤器、PVC*(非DEHP*)、聚氨酯静脉输液管和导管，通过外周静脉导管以单剂量静脉输液的方式施用Elevidys：考虑在静脉注射前在输液部位施用局部麻醉剂。
1、在以相同的输注速度输注Elevidys之前，冲洗静脉接入管线。
2、使用带内置0.2微米过滤器的注射泵通过外周肢体静脉进行静脉输注，持续约1至2小时或更长时间。
3、以小于10毫升/千克/小时的速度注入。不要以静脉推注的方式给药。不要将Elevidys与任何其他产品注入同一静脉注射管。吸入注射器后4小时内使用Elevidys。如果在4小时内没有开始输注药物，请丢弃含有Elevidys的注射器。
4、在Elevidys输注后，用0.9%氯化钠注射液冲洗静脉接入管线。丢弃未使用的Elevidys。处理针头和注射器。在前3个月内，每周监测使用Elevidys后的肝功能(临床检查、GGT和总胆红素)。如果有临床指征，继续监测，直到结果不明显(正常临床检查、GGT和总胆红素水平恢复到接近基线水平)。前两周每周获取血小板计数。如果有临床指征，继续监测。第一个月每周测量肌钙蛋白-I。如果有临床指征，继续监测。
【Elevidys的警告和注意事项】
一、 急性严重肝损伤
使用Elevidys观察到急性严重肝损伤。服用Elevidys可能导致肝酶(如GGT、ALT)和总胆红素升高，通常在8周内出现。患有原有肝损伤、慢性肝病或急性肝病(例如，急性肝炎病毒感染)的患者发生急性严重肝损伤的风险更高。在急性肝病患者中推迟使用Elevidys，直到病情得到解决或控制。尚未对患有肝损伤、急性肝病、慢性肝病或GGT升高的患者进行Elevidys临床试验研究。在临床研究中，通常在注射Elevidys后8周内报告肝功能检查增加(包括GGT、GLDH、ALT、AST或总胆红素增加)，大多数病例无症状。病例在2个月内自行解决或使用全身性皮质类固醇解决，且无临床后遗症。没有肝功能衰竭的病例报告。在给药Elevidys之前，进行肝酶试验。注射Elevidys后的前3个月，每周监测肝功能(临床检查、GGT和总胆红素)。如果有临床指征，继续监测，直到结果不显著(正常临床检查、GGT和总胆红素水平恢复至接近基线水平)。建议在注射Elevidys前后对患者进行全身皮质类固醇治疗。根据需要调整皮质类固醇方案。如果怀疑急性严重肝损伤，建议咨询医生。
二、 免疫介导的肌炎
在临床试验中，在DMD基因外显子8和/或外显子9缺失突变的患者中，在注射Elevidys后约1个月观察到免疫介导的肌炎。观察到严重的肌无力症状，包括吞咽困难、呼吸困难和垂体功能低下。在一个危及生命的免疫介导性肌炎病例中，在额外的免疫调节治疗后，症状在住院期间消失；肌肉力量逐渐改善，但没有恢复到基线水平。这些免疫反应可能是由于对由对应于DMD基因外显子1-17的转基因编码的特定区域缺乏自身耐受性而产生的基于T细胞的反应。对于DMD基因外显子1至17和/或外显子59至71发生突变的患者，Elevidys治疗的可用数据有限。这些区域缺失的患者可能有发生严重免疫介导的肌炎反应的风险。由于严重免疫介导的肌炎反应的风险增加，DMD基因外显子8和/或外显子9有任何缺失的患者禁用Elevidys。如果患者出现任何原因不明的肌肉疼痛、压痛或虚弱，包括吞咽困难、呼吸困难或垂体功能低下，建议患者立即联系医生，因为这些可能是肌炎的症状。如果出现这些症状，根据患者的临床表现和病史，考虑额外的免疫调节治疗(除皮质类固醇外，还使用免疫抑制剂[如钙调磷酸酶抑制剂])。
三、 心肌炎
在临床试验中，输注Elevidys后观察到急性严重心肌炎和肌钙蛋白-I升高。注射Elevidys前和注射后第一个月每周监测肌钙蛋白-I。如果有临床指征，继续监测。如果出现心脏症状，如胸痛或气短，可能需要更频繁的监测。建议患者如果出现心脏症状，立即联系医生。
四、 针对AAVrh74的预存免疫
在基于AAV载体的基因治疗中，预先存在的抗AAV抗体可能会阻碍转基因在所需治疗水平的表达。用Elevidys治疗后，所有受试者产生了抗AAVrh74抗体。在给药Elevidys之前，对抗AAVrh74总结合抗体的存在进行基线测试。不建议抗AAVrh74总结合抗体滴度升高(≥1:400)的患者服用Elevidys。
【Elevidys禁忌症】
禁用于DMD基因第8和/或第9外显子有任何缺失的患者。
【Elevidys药物相互作用】
在开始使用Elevidys之前所需的皮质类固醇方案之前，请考虑患者的疫苗接种情况。如果可能的话，应根据当前的免疫指南为患者提供最新的免疫接种。疫苗接种应在皮质类固醇疗法开始前至少4周完成。
【Elevidys不良反应】
不良反应：急性严重肝损伤、免疫介导的肌炎、心肌炎。
【Elevidys在特殊人群中使用】
1、妊娠
Elevidys不适用于孕妇。
2、哺乳期
没有关于母乳中存在Elevidys、对母乳喂养婴儿的影响或对泌乳量的影响的信息。
3、儿科用药
Elevidys适用于治疗4至5岁患有Duchenne肌营养不良症且DMD基因发生突变的门诊儿科患者。这一指征是基于在用Elevidys治疗的DMD患者中观察到的Elevidys微肌营养不良蛋白在骨骼肌中的表达。尚未确定Elevidys在3岁以下儿童患者中的有效性和安全性。尚未确定Elevidys在3岁儿童患者和6岁及以上儿童患者中的有效性。
4、老年用药
尚未研究Elevidys对老年DMD患者的安全性和有效性。
5、肝脏损伤
尚未研究Elevidys对肝功能损害或GGT升高患者的安全性和有效性。在急性肝病患者中推迟使用Elevidys，直到病情得到解决或控制。对于已有肝功能损害或慢性肝炎病毒感染的患者，应谨慎考虑使用Elevidys疗法。这些患者发生急性严重肝损伤的风险可能会增加。在临床试验中，通常报告受试者在注射Elevidys后肝功能检查结果增加。
【Elevidys一般描述】
1、Elevidys(delandistrogene moxeparvovec-rokl)是一种重组基因疗法，旨在传递编码Elevidys微肌营养不良蛋白的基因。Elevidys是一种基于非复制型重组腺相关病毒血清型rh74 (AAVrh74)的载体，含有在MHCK7启动子控制下的Elevidys微肌营养不良蛋白转基因。Elevidys AAVrh74载体内的基因组不含病毒基因，因此不能复制或回复到复制形式。Elevidys表达的微肌营养不良蛋白是一种缩短的形式(138 kDa，相比之下，正常肌肉细胞中表达的肌营养不良蛋白的大小为427 kDa ),包含正常肌肉细胞中表达的肌营养不良蛋白的选定结构域。
2、Elevidys是一种不含防腐剂、无菌、透明、无色的液体，可能有一些乳白色，可能含有白色或灰白色颗粒。Elevidys是一种用于静脉输注的混悬液，标称浓度为1.33 ×1013 vg/mL，以单剂量10 mL小瓶提供。每个小瓶包含10 mL的可提取体积和以下赋形剂:200mM氯化钠、13 mM盐酸氨丁三醇、7 mM氨丁三醇、1mM氯化镁、0.001%泊洛沙姆188。
【Elevidys作用机制】
1、Elevidys是重组基因治疗产品，其由非复制型重组腺相关病毒(AAV)血清型rh74 (AAVrh74)衣壳和ssDNA表达盒组成，所述表达盒的侧翼是源自AAV2的反向末端重复序列(ITRs)。该盒包含:1)包含肌酸激酶7启动子和α-肌球蛋白重链增强子的MHCK7基因调节成分，和2)编码工程Elevidys微肌营养不良蛋白的DNA转基因。载体/衣壳:临床和非临床研究已经证明AAVrh74血清型在骨骼肌细胞中的转导。此外，在非临床研究中，AAVrh74血清型转导已在心脏和膈肌细胞中得到证实。
2、启动子:MHCK7启动子/增强子驱动转基因表达，并已在动物模型中显示驱动转基因Elevidys micro-dystrophin蛋白主要在骨骼肌(包括膈肌)和心肌中表达。在临床研究中，肌肉活检分析已经证实Elevidys microdystrophin在骨骼肌中的表达。
3、转基因:DMD是由DMD基因突变引起的，导致缺乏功能性肌营养不良蛋白。Elevidys携带编码微肌营养不良蛋白的转基因，该蛋白由在正常肌肉细胞中表达的肌营养不良蛋白的选定结构域组成。Elevidys微肌营养不良蛋白已被证明定位于肌膜。
【Elevidys患者资讯资料】
1、Elevidys可增加某些肝酶水平，并导致急性严重肝损伤。患者将在输注Elevidys前后接受口服皮质类固醇药物治疗。在治疗后的3个月内，需要每周进行血液检测以监测肝酶水平。如果患者皮肤和/或眼白发黄，或者如果患者漏服一剂皮质类固醇或呕吐，请立即联系医生。
2、在禁用的DMD基因缺失突变患者中观察到免疫介导的肌炎(一种影响肌肉的免疫反应)。如果患者出现任何原因不明的肌肉疼痛、压痛或虚弱，包括吞咽困难、呼吸困难或说话困难，请立即联系医生，因为这些可能是肌炎的症状。
3、注射Elevidys后几天内观察到心肌炎(心脏炎症)。需要在治疗后的第一个月每周监测肌钙蛋白-I。如果患者开始出现胸痛和/或气短，请立即联系医生。
4、在开始注射Elevidys之前所需的皮质类固醇疗法之前，患者的免疫接种应符合当前的免疫指南。疫苗接种应在皮质类固醇疗法开始前至少4周完成。
5、由于同时服用皮质类固醇，感染(如感冒、流感、肠胃炎、中耳炎、细支气管炎等。)之前或之后注射Elevidys可能会导致更严重的并发症。如果观察到疑似感染的症状(例如咳嗽、喘息、打喷嚏、流鼻涕、喉咙痛或发烧)，请立即联系医生。
6、Elevidys的媒介传播主要通过身体排泄物发生。当直接接触患者身体排泄物时，应保持适当的手部卫生，如洗手。将可能含有患者体液/排泄物的潜在污染材料放入密封袋中，并放入常规垃圾桶中。这些预防措施应在Elevidys输注后一个月内遵循。
信息来源：
https://www.elevidys.com/PI
注：药品如有新包装,以新包装为准。以上资讯为高等医药院校的学生志愿者翻译（如有错漏，请帮忙指正）,仅供医护人员内部讨论,不作任何用药依据,具体用药指引,请咨询主治医师。
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