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PARP抑制剂veliparib或成广泛期小细胞肺癌一线药物

[ 人气:172 | 日期: 2019-01-12 | 返回 | 打印 ]

       小细胞肺癌(SCLC)是一种恶性程度很高的实体肿瘤,它对放化疗也最为敏感。截至目前,铂类联合依托泊苷仍然是广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)最常用的一线化疗方案,但不能维持缓解,中位总生存期(OS)约为9-11个月,5年生存率仅有5%。即使高强度或是多药化疗方案能带来明显的应答率,但强毒性和高死亡率表明了该领域仍需要不断探索新型有效疗法。
 
       Veliparib是一种多聚(ADP核糖)聚合酶PARP抑制剂。聚ADP核糖聚合酶(PARP)家族催化ADP核糖加入多种细胞因子,包括DNA、组蛋白和非组蛋白。PARP主要通过碱基切除修复机制参与DNA损伤修复,在基因缺陷的肿瘤细胞中,抑制PARP可产生协同杀伤性,比如同源重组修复能力缺陷的BRCA缺陷肿瘤。另外,PARP抑制剂还通过DNA损伤诱导发挥细胞毒性作用增强抗癌剂的作用,PARP过表达与药物耐药性和肿瘤细胞压力应激能力相关。与其他组织学亚型和正常肺上皮细胞相比,SCLC显示PARP过表达。小分子PARP抑制剂比如veliparib和Talazoparib在临床前研究中能增强标准化疗药物的疗效。
 
       有临床研究的结果显示,Veliparib或可增强小细胞肺癌标准化疗的疗效。一项随机II期研究ECOG-ACRIN 2511评估了veliparib联合顺铂和依托泊苷一线治疗是ES-SCLC患者的疗效。临床研究中,veliparib联合顺铂和依托泊苷(CE)是安全且可耐受的。该研究入组的均为初诊、未接受任何抗肿瘤治疗的ES-SCLC成人患者。这项研究的主要终点为无进展生存期(PFS),次要终点为OS、总缓解率(ORR)和安全性。 
 
       受试者们被随机分配接受顺铂和依托泊苷联合veliparib(CE+V)或联合安慰剂(CE+P)治疗。治疗组第1天顺铂(75 mg/m2)静脉注射,第1天到第3天依托泊苷(100 mg/m2)静脉注射,第1天到第7天veliparib(100 mg/天,1天两次)口服。1个周期为21天。对照组接受同样的方案,用安慰剂替代veliparib。最多进行4个周期的治疗,每两个周期治疗后进行一次监测,此后每3个月对患者进行为期2年的疾病进展监测,或直到疾病进展。
 
       研究建立了一个多变量Cox模型,以观察调整其他预后因素以及随机化不平衡变量对PFS的影响。多变量模型包括:异常血清蛋白水平、病理N期、体力状态、异常谷丙转氨酶(ALT)水平等。 最终结果显示,veliparib在不同分层组患者中疗效不同,仅在乳酸脱氢酶(LDH)水平较高男性患者中观察到明显获益(调整后PFS HR,0.34;80% CI,0.22-0.51;单侧P=0.001);但在其他分组中,veliparib并没有显著的疗效(调整后PFS HR,0.81;80% CI,0.60-1.09;单侧P=0.18)。
 
       中位随访时间18.5个月时,共105例死亡病例,CE+V组和CE+P组分别为51例和54例,两组中位OS分别为10.3个月和8.9个月(分层HR,=0.83;单侧P = 0.17)。中位随访时间18.5个月时, CE+V组有46例患者达到部分缓解PR,CE+P组分别有1例和41例患者达到完全缓解CR和部分缓解PR。客观缓解率ORR分别为71.9%和65.6%(单侧P=0.29)。 
 
       这项II期随机临床研究显示,与对照组相比,PARP抑制剂veliparib使ES-SCLC患者疾病进展的风险降低了36%,但并没有转化为总死亡率的降低。veliparib增加了SCLC标准化疗的疗效,明显改善LDH水平较高、ES-SCLC男性患者的PFS。
 
       值得一提的是,一项探究卡铂联合veliparib治疗SCLS疗效的II期临床研究M14-361正在进行中,临床疗效值得期待。


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