Ogsiveo(nirogacestat)是一种靶向癌症疗法，可以阻断一种称为γ分泌酶的蛋白质复合物，这种蛋白质复合物在帮助某些肿瘤生长的信号通路中起着关键作用。通过干扰这些信号，Nirogacestat可能有助于减缓或阻止肿瘤进展，特别是在治疗选择有限的特定罕见肿瘤中。本文将探讨Nirogacestat在癌症治疗中的应用、剂量以及治疗期间的预期情况。
Ogsiveo是由哪家公司生产的？
Ogsiveo由总部位于美国的生物技术公司SpringWorks Therapeutics开发。
Ogsiveo的作用机制是什么？
Ogsiveo通过选择性抑制γ-分泌酶复合物发挥抗癌作用，该复合物参与关键的细胞信号通路。值得注意的是，γ-分泌酶可切割Notch受体等跨膜蛋白，释放Notch胞内结构域(NICD)。NICD进入细胞核后，会激活参与细胞增殖和存活的基因。Nirogacestat通过阻断这种切割，阻止NICD的形成，从而干扰Notch信号通路并抑制肿瘤细胞生长——这种作用在纤维瘤中尤为显著。
此外，γ-分泌酶还会切割多发性骨髓瘤细胞上的BCMA（B细胞成熟抗原），释放出可溶性片段，该片段会阻碍BCMA靶向治疗。通过抑制这一过程，使BCMA保留在细胞表面，增加药物靶点密度，并降低可溶性BCMA“诱饵”的含量，从而可能增强BCMA靶向治疗的疗效。
Ogsiveo获批适应症
Ogsiveo已获得美国FDA批准，用于治疗需要全身治疗的成人进展性纤维瘤。该批准于2023年11月27日授予，是首个针对这种罕见、局部侵袭性软组织肿瘤的靶向治疗药物。
Ogsiveo获批依据是什么？
FDA批准Ogsiveo是基于一项名为DeFi的III期临床试验的结果。该试验是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估Ogsiveo在进展性纤维瘤成人患者中的安全性和有效性。完整的研究结果已于2023年3月发表在《新英格兰医学杂志》上。
在这项国际临床试验中，142名患者被随机分配接受每日两次的Ogsiveo或安慰剂治疗。主要研究目标是评估无进展生存期。与安慰剂相比，Ogsiveo显著降低了疾病进展或死亡风险71%（风险比，0.29；95%置信区间，0.15–0.55；p<0.001）。两年后，76%的Ogsiveo治疗组患者仍处于无进展状态，而安慰剂组的这一比例为44%。
该研究还报告称，Ogsiveo组的客观缓解率为41%，这意味着近一半的患者肿瘤缩小，而安慰剂组仅为8%。值得注意的是，接受Ogsiveo治疗的患者中有7%达到完全缓解，而安慰剂组无一例达到完全缓解。Ogsiveo组的中位首次缓解时间为5.6个月，安慰剂组为11.1个月。
患者报告结局也支持Ogsiveo，疼痛、症状严重程度、身体机能和整体生活质量均有显著改善。这些益处在治疗早期即可观察到，并持续存在。
虽然大多数副作用为轻度至中度（1级或2级），但发生率较高。Ogsiveo组最常见的不良事件包括腹泻（84%）、恶心（54%）、疲乏（51%）、低磷血症（42%）和皮疹（32%）。Ogsiveo治疗的一个显著副作用是卵巢功能障碍，75%的育龄妇女在接受治疗期间出现此症状。其中，74%的妇女在治疗期间或治疗后卵巢功能恢复。
Ogsiveo的副作用及其处理
与许多靶向癌症疗法一样，Ogsiveo也会引起一系列副作用，其发生频率和严重程度各不相同。虽然大多数副作用是可控的，但了解如何识别和处理这些副作用对于维持患者的舒适度和治疗的连续性至关重要。
1️⃣常见副作用
Ogsiveo最常见的副作用包括腹泻、恶心、疲劳以及皮疹或口腔炎等皮肤问题。许多患者还会出现低磷血症、低钾血症和肝酶升高等实验室检查异常。卵巢功能障碍是育龄女性的另一个显著副作用，通常会导致月经不调或出现早发性绝经的迹象。
2️⃣不常见副作用
部分患者可能会出现更严重或发生频率更低的副作用。这些副作用包括肝酶升高超过正常上限五倍、非黑色素瘤皮肤癌（例如基底细胞癌或鳞状细胞癌），以及在罕见情况下出现肿胀或皮疹等过敏反应。虽然感染或发热的发生率较低，但也可能出现，这可能与治疗的免疫相关影响有关。男性生殖功能未见明显变化，但卵巢功能障碍仍然是服用此药的女性需要特别关注的问题。
3️⃣副作用管理
Ogsiveo相关副作用的管理通常从监测和支持性护理开始。腹泻和恶心可通过补液、饮食调整以及服用洛哌丁胺或止吐药等药物来治疗。疲劳通常通过控制睡眠紊乱或营养不良等诱发因素来解决。常规进行血液检查以监测电解质和肝功能；异常情况可通过补充剂或暂时停药来纠正。
对于出现卵巢功能障碍的女性，建议在开始治疗前讨论生育力保存方案，大多数病例在治疗结束后会有所改善。皮疹和口腔炎通常使用局部用药或漱口水进行治疗，持续存在的症状可能需要调整剂量。由于存在罹患皮肤癌的潜在风险，患者在长期治疗期间应定期接受皮肤科检查。
Ogsiveo的推荐剂量是多少？
Ogsiveo是一种50毫克片剂，用于治疗需要全身治疗的进展性纤维瘤成人患者。推荐剂量为每次150毫克，每日两次口服，持续用药直至病情进展或患者出现无法耐受的副作用。
在某些情况下，某些副作用（例如严重腹泻、肝酶升高或磷酸盐或钾水平显著下降）可能需要暂停治疗。症状改善后，可以以较低剂量重新开始治疗。对于轻度至中度肾功能不全的患者，无需调整剂量。但是，关于严重肝功能损害患者的用药数据有限。
如何服用Ogsiveo？
Ogsiveo口服，可空腹或随餐服用。每片药片应整片吞服，切勿掰开、压碎或咀嚼。如果漏服或呕吐，只需在常规服药时间服用下一剂即可。
治疗期间，应避免食用葡萄柚、塞维利亚橙和杨桃，因为它们会影响药物的疗效。患者还应避免与质子泵抑制剂或H2受体阻滞剂同时服用，因为这些药物会降低药物的疗效。如有需要，可以使用抗酸剂，但应在服药前两小时或服药后两小时服用。
药片应在室温下保存，理想温度为20°C至25°C，短期暴露于15°C至30°C的温度也是可以接受的。
服用Ogsiveo期间应避免哪些事项？
服用Ogsiveo期间，应避免食用某些食物和服用某些药物，以确保药物发挥最佳疗效并最大程度地减少副作用。患者不应食用葡萄柚、塞维利亚橙或杨桃，因为这些水果会影响身体对药物的代谢。此外，还应避免服用质子泵抑制剂和H2受体阻滞剂，因为它们会降低药物的吸收。
如果需要服用抗酸剂，应在服用Ogsiveo前后至少两小时服用。务必告知您的医护人员您正在服用的所有药物和补充剂，以避免可能的药物相互作用。
药物在体内停留多久？
Ogsiveo主要通过肝酶CYP3A4代谢，CYP2C19、CYP2C9和CYP2D6也会参与代谢。其半衰期约为23小时，这意味着每次服药后，药物会在体内停留近一天。该药物主要通过粪便、尿液和呼出气体排出体外——大部分经粪便排出，少量经尿液和呼吸排出。
Ogsiveo疗效的长期变化
在2025年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)肉瘤和罕见癌症大会上，公布了III期DeFi试验的最新长期结果，强调了Ogsiveo治疗成人纤维瘤的持续有效性和安全性。这项最新分析纳入了接受长达四年持续治疗的患者，为疗效的持久性和患者的持续获益提供了宝贵的见解。
截至2024年12月19日，中位治疗持续时间为33.6个月。最初接受Ogsiveo治疗的70名患者中，66%的患者持续治疗至少一年，57%的患者持续治疗两年，47%的患者持续治疗三年，21%的患者持续治疗四年。客观缓解率随时间推移而提高，从一年时的34.3%上升至四年后的45.7%。在第三年和第四年观察到的额外疗效使总缓解数达到24例部分缓解和8例完全缓解。
患者报告称，在整个治疗期间，疼痛、症状负担、身体机能和整体生活质量均得到早期且持续的改善。安全性与既往数据一致，副作用通常可控，且在第一年后发生频率降低。第二年以后，仅出现少数因不良事件而导致的剂量减少和治疗中断。
这些结果进一步证实，对于进展性纤维瘤患者，长期使用Ogsiveo治疗可实现持久的肿瘤控制和生活质量改善，且安全性良好。
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