2020年9月，美国FDA批准了首个用于成人急性髓性白血病（AML）持续治疗的药物——ONUREG。该药是唯一一种在所有风险类别中均被美国《NCCN指南》评为1类首选的维持治疗方案。FDA和NCCN对持续治疗和维持治疗的定义因急性髓性白血病患者的治疗周期（无论是否达到完全缓解）而异。
1类推荐适用于处于维持治疗阶段的预后良好、中等或不良风险的非核心结合因子(CBF) 型急性髓性白血病患者，年龄≥55岁（其他年龄组为第二类A），且既往接受过强化化疗，目前病情已缓解；未完成巩固治疗、部分巩固治疗或已完成推荐的巩固治疗疗程；且不计划进行异基因造血干细胞移植。
该药的疗效在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究QUAZAR AML-001中进行了评估。符合条件的患者年龄在55岁及以上，患有急性髓性白血病，且在接受强化化疗后4个月内达到首次完全缓解或伴不完全血小板减少的完全缓解。筛选时符合造血干细胞移植条件的患者被排除在外。共有472例完成诱导治疗（伴或不伴巩固治疗）的患者按1:1的比例随机分组，分别接受ONUREG 300mg(n=238)或安慰剂(n=234)治疗，于每个28天治疗周期的第1至14天口服给药。疗效评估基于总生存期。与安慰剂相比，ONUREG在中位总生存期方面显示出统计学上的显著改善：分别为24.7个月和14.8个月。
【生产厂家】Bristol-Myers Squibb Company
【商品名】ONUREG
【通用名】azacitidine
【中文名】阿扎胞苷
【规格】200mg或300mg片剂：瓶装，14片/瓶；盒装，7片/盒。
【存储和处理】
1）存储：
· 瓶装药品储存温度为20°C至25°C（68°F至77°F）；允许温度在15°C至30°C（59°F至86°F）范围内波动[参见美国药典控制室温]。保持瓶盖紧闭。储存和分装于原装瓶中（含两个干燥剂罐）。
· 泡罩包装储存温度为20°C至25°C（68°F至77°F）；允许温度在15°C至30°C（59°F至86°F）范围内波动[参见美国药典控制室温]。储存于原装铝-铝泡罩包装中。
2）处理和处置：
ONUREG是一种危险药物。请遵循适用的特殊处理和处置程序。
· 如果粉末接触到皮肤，请立即用肥皂和水彻底清洗。
· 如果粉末接触到黏膜，请立即用水冲洗该区域。
【ONUREG适应症和用途】
ONUREG是一种核苷代谢抑制剂，用于急性髓性白血病成年患者的持续治疗，这些患者在强化诱导化疗后首次获得完全缓解或完全缓解但血细胞计数恢复不完全，并且不能完成强化治疗。
【ONUREG剂量和给药】
1、重要给药信息
• 请勿用ONUREG替代静脉或皮下注射的阿扎胞苷。ONUREG的适应症和给药方案与静脉或皮下注射的阿扎胞苷不同。
2、推荐剂量
• 在每个28天周期的第1至14天，每日口服一次ONUREG 300mg。
• 至少在前两个周期，每次给药前均需使用止吐药。
• 如果两个疗程后未出现恶心呕吐，则可停止预防性止吐。
• 如果在疗程第一天，绝对中性粒细胞计数(ANC)低于0.5 Gi/L，则不要服用ONUREG。延迟开始该疗程，直至ANC达到0.5 Gi/L或更高。
指导患者注意以下事项：
• 整片吞服药片。不要切割、压碎或咀嚼药片。
• 每天大约在同一时间服用。
• 如果漏服一次ONUREG，或未在通常时间服用，请在当天尽快补服，并在第二天恢复正常服药时间。不要在同一天服用两剂。
• 如果服药后呕吐，请勿在同一天再次服用。次日恢复正常作息。
3、不良反应的监测和剂量调整
• 在前两个疗程中，每隔一周进行一次全血细胞计数监测；此后每个疗程开始前也应进行一次监测。
• 如果因骨髓抑制而减少剂量，则在接下来的两个疗程中，监测频率应增加至每隔一周一次。
不良反应的推荐剂量调整方案见表1。
表1：针对不良反应的推荐剂量调整
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不良反应 |
严重程度 |
建议的剂量调整 |
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骨髓抑制 |
周期第1天中性粒细胞低于0.5 Gi/L |
• 暂停治疗。一旦中性粒细胞恢复到0.5 Gi/L或更高，则恢复原剂量治疗。 |
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中性粒细胞低于1 Gi/L，且任何时候均伴有发热 |
首次出现
• 暂停治疗。待中性粒细胞恢复至1 Gi/L或更高时，以相同剂量恢复治疗。
连续2个疗程出现
• 暂停治疗。中性粒细胞恢复至1 Gi/L或更高后，以200mg的减量剂量恢复治疗。
• 如果患者在减量后仍出现发热性中性粒细胞减少症， 则将治疗疗程缩短7天。
• 如果在减量和调整给药方案后， 发热性中性粒细胞减少症再次出现， 则停止使用ONUREG。 |
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血小板计数低于50 Gi/L并伴有出血 |
首次出现
• 暂停用药。血小板计数恢复至50 Gi/L或更高后，恢复原剂量。 血小板计数恢复至50 Gi/L或更高后，恢复用药，剂量减少至200mg。
• 如果患者在减量后仍出现血小板减少伴出血， 则将治疗疗程缩短7天。
• 如果在减量和调整用药方案后，血小板减少伴出血再次出现， 则停止使用ONUREG。 |
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胃肠道毒性 |
三级或四级恶心或呕吐 |
• 暂停给药。待毒性反应消退至1级或以下后，恢复原剂量。
• 如果毒性反应再次出现，暂停给药直至毒性反应消退至1级或以下。恢复给药时，剂量减至200mg。
• 如果患者在减量后仍持续出现毒性反应，则将治疗持续时间缩短7天。
• 如果在减量和调整给药方案后，毒性反应持续或复发，则停止使用ONUREG。 |
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三级或四级腹泻 |
• 暂停给药。待毒性反应消退至1级或以下后，恢复原剂量。
• 如果毒性反应再次出现，暂停给药直至毒性反应消退至1级或以下。恢复给药时，剂量减至200mg。
• 如果患者在减量后仍持续出现毒性反应，则将治疗持续时间缩短7天。
• 如果在减量和调整给药方案后，毒性反应持续或复发，则停止使用ONUREG。 |
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其他不良反应 |
三级或四级 |
• 暂停给药并提供医疗支持。待毒性反应降至1级或以下后，恢复原剂量。
• 如果毒性反应再次出现，暂停给药直至
毒性反应降至1级或以下。恢复给药时，剂量减至200mg。
• 如果患者在减量后仍持续出现毒性反应，则将治疗持续时间缩短7天。
• 如果在减量和调整给药方案后，毒性反应持续或复发，则停止使用ONUREG。 |
【ONUREG警告和注意事项】
1、与其他阿扎胞苷产品替代的风险
• 由于药代动力学参数存在显著差异，ONUREG的推荐剂量和给药方案与静脉或皮下注射阿扎胞苷产品不同。
• 使用ONUREG推荐剂量治疗静脉或皮下注射阿扎胞苷的患者可能导致致命的不良反应。
• 使用ONUREG推荐剂量治疗静脉或皮下注射阿扎胞苷的患者可能无效。
• 请勿用ONUREG替代静脉或皮下注射阿扎胞苷。
2、骨髓抑制
• 接受ONUREG治疗的患者中，分别有49%和22%出现新的或加重的3级或4级中性粒细胞减少症和血小板减少症。12%的患者出现发热性中性粒细胞减少症。分别有7%和2%的患者因中性粒细胞减少症和血小板减少症需要降低剂量。不到1%的患者因中性粒细胞减少症或血小板减少症而停止使用ONUREG。
• 监测全血细胞计数，并根据建议调整剂量。
• 如果发生骨髓抑制，应提供标准支持治疗，包括造血生长因子。
3、骨髓增生异常综合征患者早期死亡率升高
• 在AZA-MDS-003 (NCT01566695)研究中，216例因骨髓增生异常综合征导致红细胞输注依赖性贫血和血小板减少症的患者被随机分配至ONUREG组或安慰剂组。其中107例患者接受了中位数为5个疗程的ONUREG治疗，每日300mg，每日服用21天，疗程为28天。由于ONUREG组患者早期致命和/或严重不良反应的发生率高于安慰剂组，该研究提前终止。最常见的致命不良反应是败血症。
• ONUREG治疗骨髓增生异常综合征的安全性和有效性尚未确定。不建议在对照试验之外使用ONUREG治疗骨髓增生异常综合征患者。
4、 胚胎-胎儿毒性
• 根据其作用机制和动物实验结果，ONUREG可能对胎儿造成损害。当用于孕妇时，单次腹腔注射阿扎胞苷（剂量低于按mg/m² 计算的推荐人每日口服阿扎胞苷剂量）可导致妊娠大鼠死亡和畸形。
• 告知孕妇该药物对胎儿的潜在风险。告知有生育能力的女性在接受ONUREG治疗期间以及末次给药后至少6个月内采取有效的避孕措施。
• 告知伴侣为有生育能力的女性的男性在接受ONUREG治疗期间以及末次给药后至少3个月内采取有效的避孕措施。
【ONUREG在特殊人群中使用】
1、妊娠
根据其作用机制和动物研究结果，ONUREG用于孕妇时可能对胎儿造成伤害。目前尚无关于ONUREG用于孕妇的数据，因此无法评估药物相关风险。
2、哺乳
目前尚无关于阿扎胞苷是否存在于人乳中或对哺乳婴儿或乳汁分泌的影响的数据。由于可能对哺乳婴儿造成严重不良反应，建议女性在接受ONUREG治疗期间以及末次给药后1周内不要进行母乳喂养。
• 有生育能力的女性和男性
ONUREG用于孕妇时可能对胚胎和胎儿造成损害。
• 妊娠检测
建议有生育能力的女性在开始使用ONUREG前进行妊娠检测。
• 避孕
· 女性
建议有生育能力的女性在接受ONUREG治疗期间以及末次给药后至少6个月内采取有效的避孕措施。
· 男性
建议伴侣为有生育能力的女性的男性在接受ONUREG治疗期间以及末次给药后至少3个月内采取有效的避孕措施。
• 不孕症
根据动物数据，ONUREG可能损害男性或女性的生育能力。
3、儿童用药
ONUREG在儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。
4、老年用药
在QUAZAR研究中接受ONUREG治疗的238例患者中，72%的患者年龄在65岁或以上，12%的患者年龄在75岁或以上。在ONUREG的安全性和有效性方面，未观察到这些患者与年轻患者之间的总体差异。
5、肾功能损害
· 对于严重肾功能损害（肌酐清除率[CLcr]15至29mL/min，采用Cockcroft-Gault公式计算）的患者，应更频繁地监测不良反应，并根据不良反应调整ONUREG的剂量。
· 对于轻度至重度肾功能损害（CLcr 15至89mL/min）的患者，不建议调整ONUREG的剂量。
6、肝功能损害
· 尚未在既往存在严重肝功能损害（总胆红素 >3×ULN）的患者中进行ONUREG的研究。
· 对于中度肝功能损害（总胆红素 > 1.5至3×ULN）的患者，尚未确定ONUREG的推荐剂量。
· 对于轻度肝功能损害（总胆红素 ≤ ULN且AST>ULN，或总胆红素1至1.5×ULN且AST值不限）的患者，不建议调整ONUREG的剂量。
【ONUREG作用机制】
• 阿扎胞苷是胞苷的嘧啶核苷类似物，可抑制DNA/RNA甲基转移酶。阿扎胞苷经细胞摄取和酶促生物转化生成核苷三磷酸后，可掺入DNA和RNA中。
• 体外实验表明，阿扎胞苷掺入癌细胞（包括急性髓系白血病细胞）的DNA中，可抑制DNA甲基转移酶，降低DNA甲基化水平，并改变基因表达，包括重新表达调控肿瘤抑制和细胞分化的基因。体外实验表明，阿扎胞苷掺入癌细胞（包括白血病细胞）的RNA中，可抑制RNA甲基转移酶，降低RNA甲基化水平，降低RNA稳定性，并抑制蛋白质合成。
• 阿扎胞苷的抗白血病活性通过降低细胞活力和诱导AML细胞系凋亡得到证实。阿扎胞苷可降低白血病肿瘤模型的肿瘤负荷并延长生存期。
【ONUREG不良反应】
最常见的不良反应（≥10%）包括恶心、呕吐、腹泻、疲乏/乏力、便秘、肺炎、腹痛、关节痛、食欲下降、发热性中性粒细胞减少症、头晕和四肢疼痛。
信息来源：https://packageinserts.bms.com/pi/pi_onureg.pdf
注：药品如有新包装，以新包装为准。以上中文说明书信息概要由香港济民药业整理编辑，仅供参考，不作任何用药依据，具体用药指引，请咨询主治医师。
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